背景:糖尿病认知功能障碍是糖尿病最常见的慢性并发症之一。Aβ清除障碍是引发脑内Aβ沉积和糖尿病认知功能障碍的启动因素和关键环节。目的:研究mTORC1/SREBP-1/LRP1信号通路在糖尿病引起的脑Aβ外排清除障碍中的作用和机制。方法:我们培养人脑微血管内皮细胞构建血脑屏障的体外模型。将HBMECs暴露于不同葡萄糖浓度环境下检测高糖对脑微血管内皮细胞Aβ40/42外排转运的影响。经高糖处理后(25mM,50mM),采用qRT-PCR、Western blot、免疫荧光染色等方法检测参与调节Aβ外排转运过程的相关蛋白表达水平。使用抑制剂betulin和rapamycin阻断SREBP-1和mTORC1信号,检测其下游基因的表达以及SREBP-1和mTORC1对Aβ清除的影响。结果:高糖能够损伤血脑屏障对Aβ的外排清除作用,使得HBMECs中LRP1表达下调,SREBP-1表达升高。抑制SREBP-1的表达能有效阻断高糖对LRP1表达的下调作用,并且改善高糖引起的血脑屏障Aβ外排清除受损。高糖促进mTOR、S6K1和4EBP1磷酸化,诱导mTORC1活化,并且抑制mTORC1信号后能够改善高糖引起的血脑屏障Aβ外排清除障碍。结论:高糖通过激活mTORC1信号分子诱导SREBP-1的蛋白表达,引起脑微血管内皮细胞LRP1表达下调,从而导致Aβ经血脑屏障外排转运受损以及糖尿病认知功能障碍。