目前,我国每年有超过300万人死于心脑血管疾病,抗血栓治疗是预防心脑血管事件发生的主要方式。凝血酶受体是1991年发现的一个抗血小板聚集新作用靶点。Merck公司的Vorapaxar是目前唯一获得FDA批准的凝血酶受体拮抗剂,用于对有心脏病发作史但没有短暂性脑缺血发作或中风历史的患者进行心血管病的预防。Vorapaxar能够明显增加有脑中风史患者颅内出血的风险,这大大限制了Vorapaxar的临床应用。鉴于此,国内外学者通过化学方法对其进行结构改造和理化性质优化,并对Vorapaxa衍生物的药理活性及构效关系进行研究,希望能够改善其颅内出血的副作用。本课题以vorapaxar为先导化合物,在避开Vorapaxar专利保护范围的基础上,拟通过增大化合物的极性,降低化合物的入脑能力,来改善Vorapaxar脑出血的缺点。由此,在Vorapaxar三环母核的结构上,本课题设计了三个系列的Vorapaxar衍生物,并通过Ca2+转运抑制荧光检测试验评价化合物对凝血酶受体PAR-1的抑制活性。通过大鼠的药代动力学试验评价其药代动力学行为和脑血比,以期获得体外抗凝血活性优良且入脑能力较低的凝血酶受体拮抗剂候选物。主要研究内容及结果如下:第一部分综述了近年来Vorapaxar衍生物药理药效研究进展,简要介绍了凝血酶受体拮抗剂的研究现状及Vorapaxar的临床特点,阐述了本课题的目的、内容及意义。第二部分根据Vorapaxar的专利分析以及其构效关系研究,设计了三个系列Vorapaxar衍生物,合成了原研药vorapaxar和9个类似物,并对合成路线进行了初步探索,关键中间体及目标化合物均经过ESI-MS和NMR进行结构表征。第三部在生物活性测定测定化合物对PAR-1的抑制活性。在表达的人PAR-1受体的KNRK细胞中进行化合物对凝血酶受体的拮抗活性测试,用荧光检测法测定其对激动剂诱导的细胞内Ca2+转运的抑制活性。化合物A2、A4、B1、B2、B3和C1与原研药vorapaxar活性相似。然而,化合物A1、A3、C2抑制活性较低。化合物A4的C-7位的氨基乙腈取代基使得其具有良好的PAR-1抑制活性,IC50值为0.18μM,略优于vorapaxar(IC50=0.25μM)。化合物A2、B3和C1的PAR-1抑制活性较差,IC50值分别为0.61、0.76和0.55μM。中等极性的取代基可以保持较好的抗凝血活性且能够降低药物进入大脑的能力,C-4处的吡啶环很重要（C1和C2）,微小的变化可能对化合物活性有重大影响。这是因为在吡啶基上氮上的孤电子对对于与人PAR-1受体结合很重要。第四部分,研究了代表性的5个vorapaxar衍生物A2、A4、B1、B3、C1和原研药在大鼠体内的药代动力学特征,生物利用度和脑内药物浓度。SD大鼠口服给药和静脉注射,给药剂量为口服5mg/kg,静脉注射1mg/kg,化合物A4具有98%的口服生物利用度和6.4h的半衰期,但A2、B3和C1（23%、34%和44%）的生物利用度低于vorapaxar（94%）。测定口服给药后8h药物在脑部和血浆浓度比,以此值来反映药物的入脑能力。在实验中发现化合物A4、B3和C1的脑血比明显低于vorapaxar,但B3和C1口服生物利用度较低,可能会限制其临床应用。总体而言,化合物A4显示良好的PAR-1抑制活性和较高的生物利用度与较低脑血浆比率。同时,分子对接试验显示,化合物A4与凝血酶蛋白的结合位点能够很好地吻合,与vorapaxa的结合构象类似,从靶点上验证了A4有望成为减少颅内出血的新型PAR-1拮抗剂候选物。