【研究背景及目的】整合性应激反应（Integrated stress response,ISR）是蛋白质稳态失衡时诱发的进化上保守的胞内信号调控网络,主要通过真核细胞翻译起始因子（eukaryotic translation initiator factor 2α,e IF2α）控制蛋白质合成速率来实现。已有研究表明,ISR参与多种神经系统疾病发生发展过程,但其是否参与抑郁情绪反应调节目前仍不清楚。本研究初步探讨了慢性应激对ISR的影响,并评估了ISR的抑制剂ISRIB的抗抑郁效应。【方法】首先,采用小鼠慢性社交挫败应激（Chronic social defeat stress,CSDS）构建慢性应激诱导抑郁模型,行社交交互测试检测社交回避行为;行Western Blotting检测海马组织p-e IF2α、e IF2α和胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein,GFAP）蛋白表达水平;行免疫荧光观察CSDS小鼠海马组织星形胶质细胞数量;采用Image J软件进行星形胶质细胞突起追踪,并用sholl分析突起分支长度测量。其次,采用小鼠强迫游泳测试（Forced swimming test,FST）模型,通过检测小鼠不动时间评估ISRIB抗抑郁效应潜力,并明确ISRIB抗抑郁效应的剂量与时间效应;同时采用旷场测试评估小鼠自发活动能力与焦虑水平。最后,基于小鼠CSDS模型,采用FST测试、糖水偏好测试及旷场测试分别检测小鼠不动时间、糖水偏好系数、自发活动能力与焦虑水平,进一步明确ISRIB的抗抑郁效应。【结果】（1）CSDS显著性降低小鼠体重,诱导社交回避行为,上调海马p-eIF2α表达水平,但对e IF2α表达水平无影响;同时CSDS下调海马GFAP表达水平,显著性降低海马星形胶质细胞数量以及总分支数。（2）在FST模型中,ISRIB显著性降低小鼠不动时间,该效应具有剂量与时间依赖性特征。此外,ISRIB不影响小鼠自发活动能力与焦虑水平。（3）在CSDS模型中,应激期间注射ISRIB或者应激结束后注射ISRIB,均能显著性逆转CSDS诱导的小鼠不动时间的增加与糖水偏好系数的降低。此外,ISRIB不影响小鼠自发活动能力与焦虑水平。【结论】慢性应激增强ISR,ISR抑制剂ISRIB产生抗抑郁效应。