心肌肥厚中的第一道防线

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众所周知,心肌细胞在病理肥大过程中,存在着胚胎型转化。但是在心肌肥大的过程当中,人们从来没有把细胞类型转化上升到一个理论的高度去理解疾病的发生。虽然过去人们对心肌肥厚中胚胎期基因的重新激活十分重视,并认为这些基因的重新激活是导致心肌肥大直接原因,但是对胚胎基因为什么会激活的问题尚不清楚,而且对一些在心肌肥厚中表达降低的分子往往不如上调的分子那样倍加关注。效应于肥大刺激,心肌细胞中至少存在两类抑制分子,第一类分子在正常生理状态下高表达,肥大刺激通过下调其表达实现去抑制而导致心肌肥厚的发生;第二类分子在正常的状态下表达很弱,肥大刺激诱发其上调同时对肥大反应起负调控作用。我们认为,在心肌肥厚中,胚胎型基因的重新激活并导致心肌细胞胚胎型转化至少部分源自于第一类分子的表达降低,突破了心脏中这一类分子的防御应该是心肌肥厚中更为原发性的因素。由此可见,在心肌肥厚中表达下调的分子在疾病的发生发展中其作用是十分重大的,尤其是第一类分子对肥大诱导因子发挥着监控作用,它们构成心脏病理转换的第一道防线。为了证明以上观点,我们根据信号传递的各个环节,分别对膜蛋白、膜锚定蛋白、胞浆蛋白三种不同的在心肌肥厚中表达下调分子进行了系统地研究。(1) Pop1是一个在心肌细胞中高表达的膜蛋白,我们发现心肌细胞中过表达Pop1能抑制细胞肥大生长,Pop1转基因小鼠表现为抵抗病理心肌肥厚。膜蛋白是介导信号转导的第一个环节,不但可以介导信号的向下传导而且可以游走于不同的受体之间,介导不同信号通路之间的“串话”。我们鉴定了 Pop1为抑制心肌肥厚的膜蛋白,它在肥大反应中的下调将加剧肥大信号在膜层次中的传递。我们的进一步研究发现Pop1抑制心肌肥厚可能与P-Akt的活性抑制相关。(2)小G蛋白转换因子Geft能改变Rho GTPase GTP/GDP结合状态而特异性的激活RhoGTPase。它在心脏和骨骼肌中高表达,能与膜蛋白Pop1发生相互作用从而调控骨骼肌细胞的运动。膜锚定蛋白在信号传递至膜内的环节发挥重要作用。我们发现Geft基因敲除的小鼠易于心肌肥大,伴随着P-Akt分子的激活。证明Geft是一种在心肌肥厚中内源性的抑制因子。在病理刺激下Geft的下调,有可能通过释放抑制而增加对于肥大刺激敏感性。我们对于Geft的研究是首次对其在体内功能的报道。(3)肥大刺激传递至胞浆最终将导致部分胚胎基因的活化,而在胚胎基因的活化的环节同样存在一类分子的抵制,Lrrc10是心脏特异性高表达的分子,我们发现心肌细胞中过表达Lrrc10能抑制细胞肥大生长,转基因小鼠能抵抗心肌肥厚。从机制上看,Lrrc10能与SRF发生相互作用,通过调节其核质分布,进而抑制其转录活性。所以,我们的结果表明在病理肥大刺激下Lrrc10下调,释放SRF的转录活性导致了心肌肥厚。反过来说,在正常生理状态下,SRF被一种内源性高表达的因子囚禁住,从而避免了心脏的病理转变。Lrrc10在肥大病理肥大中作为SRF的监控者。这种机制很可能是某些胚胎基因在心脏疾病中重新激活的原因。总之,通过上述系统的研究,我们第一次阐述了膜蛋白Pop1、膜锚定蛋白Geft和胞浆蛋白Lrrc10在小鼠成体心脏中生物学功能。我们的研究说明第一类心脏中内源性心肌肥大抑制分子在信号通路的各个环节广泛存在,它们的表达下调,诱发了胚胎基因的激活,导致心脏对于肥大刺激的反应性加强。支持了心脏中第一类负调控因子是心脏应对肥大刺激的第一道防线的假说。本论文的研究结果为临床治疗和预防心肌病提供了新的靶标分子和线索。此外,我们鉴定了Rmnd5a作为TGF-β信号通路的新的成员,通过与Smad7相互作用抑制TGF-β信号通路,在TGF-β信号相关的细胞生物学及其心肌肥大中发挥重要作用。我们的研究表明,Rmnd5a很可能是肿瘤转移的抑制因子和心肌肥大的诱发者。我们克隆和分析了 Lrrc10不同长度的启动子,发现G4T44、MEF2对于Lrrc10具有转录调控作用,但是二者不具有协同性。GATA4真实的结合位点很有可能是位于启动子上游100bp左右。我们的研究探讨了 Lrrc10上游可能的调控机制,对于其组织表达的特异性具有一定的解释作用。
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