【目的】:为了克服肿瘤耐药,我们设计了一种新型pH敏感接枝共聚物,聚(b-氨基酯)-g-β-环糊精,用于化疗药阿霉素和线粒体功能抑制剂阿杜丁的共输送,能实现化疗药物阿霉素在肿瘤细胞内快速释放,增加细胞内的药物浓度,克服肿瘤的化疗耐药。【方法】:合成环糊精(β-CD)与pH敏感材料聚(β-氨基酯)(PBAE)共聚物,以及金刚烷乙酸(Aa)-DOX偶联物,利用金刚烷与环糊精间的主客体作用,实现对亲水药物DOX的包载;利用pH敏感材料PBAE包载ADD,形成双药共载纳米粒;并引入Aa-TPGS为亲水段,增加体系稳定性。纳米粒的粒径和电位通过DLS检测,形貌利用TEM观察。载药量通过冻干、DMSO溶解后利用HPLC检测。以乳腺癌细胞MCF7及其耐药株MCF-7/ADR为模型,在体内外评价了Aa-DOX&ADD双药共载纳米粒对于克服肿瘤耐药的能力,并对该纳米粒改善耐药的机制进行进一步探索。【结果】:相比于不含Aa-TPGS的纳米粒,含有Aa-TPGS的Aa-DOX&ADD双药共载纳米粒具有的粒径减小、表面电位降低、稳定性大幅提升。TPGS的引入可以增加体系的亲水性,在纳米粒的表面起屏蔽保护作用,使体系的稳定性增加、电位降低。纳米粒对Aa-DOX和ADD的包埋率接近,均在50%左右,粒径也在100-120nm之间。体内外实验验证了合成的Aa-DOX&ADD双药共载纳米粒,能有效增加细胞内的药物浓度,增加阿霉素对耐药肿瘤细胞的杀伤作用。Western和PCR实验显示,P-gp和XIAP表达的下调可能是纳米粒抑制肿瘤耐药的原因。【结论】:通过改良的纳米沉降法制备的Aa-DOX&ADD双药共载纳米粒具有粒径小、稳定性高等特点,能精确调节纳米粒中的药物浓度。PH敏感型的高分子纳米粒能实现更高的肿瘤杀伤效果,降低所需药物剂量,克服肿瘤耐药。其作用机制可能与P-gp和XIAP表达的下调相关。