结核病(TB)[尤其是耐多药TB(MDR-TB)]发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题，故尽快寻找和开发能有效控制与治疗TB(特别是MDR-TB)的新型药物迫在眉睫。　　经过40余年令人沮丧的蛰伏期之后，抗TB新药的研发终于在近年取得重大突破，两个具有全新结构骨架和作用机制的抗TB新药贝达喹啉和Delamanid先后被美国FDA和欧洲药监局批准用于临床治疗MDR-TB。受此鼓舞，近年来全球许多大制药公司及研究团队加大了对抗TB新药的研发力度，多个候选药物处于临床或临床前研究阶段。　　N-(2-苯氧基乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-酰胺是本课题组发现的一类具有自主知识产权的抗TB化合物。其中的2个优秀代表物IMB-1302/3对结核分枝杆菌(MTB)标准株(H37Rv ATCC27294)和MDR-MTB高度有效，其口服毒性很低(LD50＞2000 mg/kg)且吸收迅速，但二者的体内消除半衰期很短，成药性较差。为此，本论文以IMB-1302/3为先导化合物，对其3个结构片段（连接子，L环，R环）依次进行修饰。在初步评价体外抗标准株活性和体外代谢稳定性的基础上，总结其构-效关系(SAR)和构-代关系(SPR)，并优选出5-10化合物进行深入研究（急性毒性、体内药代、体内活性以及可能的结构修饰等）。　　本论文研究工作分为以下四个部分:　　一、设计合成了含有8个不同连接子的改造物（37个）。在初步评价体外抗结核活性的基础上，总结了其SAR，并确定了胺乙胺基和胺乙氧基为最佳连接子。发现2个目标物(21e，21f)对标准株的活性(MICs:0.015μg/ml)与IMB-1302/3活性相当，而优于对照药利福平和异烟肼。　　二、设计合成了含有最佳连接子的L环改造物（37个）。发现6个目标物(24j，24p，24t，25t，26n，261)对标准株的活性(MIC:0.023-0.029μg/ml)优于先导物及对照药，并总结了其SAR。进一步发现其中4个目标物(24j，241，24p，24t)的体外代谢稳定性(在人源肝微粒体中的半衰期/t1/2:15.8-54.2 min)优于先导物(h/2:6.5min)。由此确定了4个最佳的L环结构片段。　　在本部分研究过程中，我们设计并成功研制出一种可快速、高效合成含有各种取代基的咪唑[1，2-a]吡啶-3-羧酸酯的方法，为咪唑[1，2-a]吡啶-3-酰胺类化合物的结构改造和进一步开发奠定了坚实基础。此部分成果发表于Heterocycles(2015,11，91，2087-2096)。　　三、设计合成了含有最佳连接子和L环片段的R环改造物（37个），并评价了部分目标物的体外活性和代谢稳定性。发现38a对标准株的活性(MIC:0.030μg/ml)是先导物的近3倍，36c在人源肝微粒体中的半衰期(t1/2:168.6 min)显著长于先导物。其余R环改造物的体外抗标准株活性和代谢稳定性结果值得期待。　　四、设计合成了一系列咪唑[1，2-a]吡啶-3-酰胺—肉桂酰胺杂合体（38个），并初步评价了其体外抗结核活性。发现2个全新结构的目标物(43e，43k)对标准株具有中等活性(MIC:4μg/mL)。此部分研究内容发表于Molecules(2016,21，49)。　　通过以上工作，本论文共合成化合物280个，其中未见报道的新化合物210个（包含149个目标化合物），目标物的结构均经1H NMR、MS及13CNMR确证，部分还经HRMS确证。