【摘 要】
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环境重金属污染物镉（cadmium,Cd）会引起机体脂质代谢紊乱,使多器官和组织中脂质积累,从而增加脂质代谢异常相关疾病如动脉粥样硬化、脂肪肝、糖尿病和高血脂等发病风险。多项研究结果包括本实验室前期实验结果显示,镉暴露会诱导小鼠血清、肝脏等多组织中甘油三酯、胆固醇、甘油磷脂等脂质水平升高。然而镉暴露影响的脂质图谱和内在调控机制仍然不清楚。本研究中,我们首先构建镉暴露小鼠模型并对血清样品进行脂质代谢
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环境重金属污染物镉（cadmium,Cd）会引起机体脂质代谢紊乱,使多器官和组织中脂质积累,从而增加脂质代谢异常相关疾病如动脉粥样硬化、脂肪肝、糖尿病和高血脂等发病风险。多项研究结果包括本实验室前期实验结果显示,镉暴露会诱导小鼠血清、肝脏等多组织中甘油三酯、胆固醇、甘油磷脂等脂质水平升高。然而镉暴露影响的脂质图谱和内在调控机制仍然不清楚。本研究中,我们首先构建镉暴露小鼠模型并对血清样品进行脂质代谢组学分析。分析结果显示,镉暴露组与对照组血清脂质代谢样本间具有显著差异,根据显著阈值（p＜0.05,VIP＞1）筛选出179个多种类显著差异代谢物。此外,不同脂肪酸组分构成的同一类脂质也显示出组间差异。代谢通路富集统计结果显示,磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine,PC）贡献突出,参与前8个主要富集的代谢通路。本研究后续以磷脂酰胆碱作为研究重点,对镉暴露影响磷脂酰胆碱的合成、代谢和重塑以及相关联的花生四烯酸（arachidonic acid,AA）代谢的变化及其调控机制进行探索。在小鼠机体和人肝脏细胞HepG2中对差异代谢物PC含量变化进行验证,结果显示镉暴露增加PC的合成并且促进PC代谢产生甘油三酯（triglyceride,TG）。我们的结果显示,镉暴露引起小鼠血清、肝脏PC含量增加并上调PC合成关键酶PCYT1A和PEMT的表达;在人肝脏细胞HepG2中验证显示,镉暴露可以通过诱导磷脂酶C（phospholipases C,PLC）的活化促进PC代谢产生主要代谢产物甘油三酯,并导致HepG2胞内和条件培养基中甘油三酯水平上升。除了PC含量的增加,分子机理研究表明PC脂肪酸构成的改变也可能是镉暴露诱导甘油三酯水平升高的因素。溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3）主要介导PC脂肪酸构成的重塑,将花生四烯酸（AA）作为酰基供体引入到PC的sn-2位上。我们的结果显示,镉暴露通过上调LPCAT3的表达促进甘油三酯的转运,导致人肝脏细胞HepG2胞内外甘油三酯水平异常增多。镉暴露还增加PC重塑过程中酰基供体AA的合成,并通过诱导中间代谢酶COX-2表达促进代谢产物前列腺素E2生成,有可能利于HepG2细胞对顺铂和舒尼替尼药物产生耐药性。文献报道内质网中钙离子介导镉引发的细胞毒性,并且介导镉诱导的甘油三酯水平升高。本研究中我们探讨内质网钙离子通道在镉调控内质网应激、花生四烯酸代谢以及LPCAT3表达中的作用机制。实验显示内质网钙离子通道IP3R和SERCA调节剂能够减缓镉暴露所诱导的花生四烯酸及其代谢产物PGE2以及中间代谢酶COX-2蛋白。这表明内质网钙离子介导镉诱导的花生四烯酸代谢途径异常。综上所述,本研究对重金属镉引起的脂质代谢异常的分子毒性机制进行了深入研究。研究显示镉暴露后小鼠血清脂质代谢组发生显著变化,其中差异代谢物磷脂酰胆碱（PC）贡献最大。镉暴露通过上调关键酶的表达促进磷脂酰胆碱合成增加和脂肪酸构成改变,诱导甘油三酯水平上升;镉暴露通过内质网中钙离子诱导花生四烯酸代谢。本研究将有助于寻找防治镉诱导脂质代谢异常的潜在靶点,也为探索镉引起代谢紊乱促进相关疾病发生发展的机制提供一定的理论基础。
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