【摘 要】
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月经初潮是女性生命中的一个里程碑,它象征着生育能力的开始。初潮年龄（age at menarche,AAM）定义为第一次月经出血的年龄。AAM与多种疾病相关。AAM的推迟/提前不仅对生育能力产生深远影响,还与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、乳腺癌和中风等多种疾病密切相关。AAM是一种高度可遗传的性状,遗传力约为50%。定位AAM相关的遗传位点及候选基因有助于进一步阐明AAM的遗传机制以及AAM与相关
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月经初潮是女性生命中的一个里程碑,它象征着生育能力的开始。初潮年龄（age at menarche,AAM）定义为第一次月经出血的年龄。AAM与多种疾病相关。AAM的推迟/提前不仅对生育能力产生深远影响,还与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、乳腺癌和中风等多种疾病密切相关。AAM是一种高度可遗传的性状,遗传力约为50%。定位AAM相关的遗传位点及候选基因有助于进一步阐明AAM的遗传机制以及AAM与相关健康结局的因果关联,为相关疾病的干预和治疗提供科学依据。然而目前尚有大部分AAM易感位点有待发现。研究目的本研究旨在通过3个大规模全基因组关联研究（Genome-wide association studies,GWAS）的联合分析,鉴定与AAM相关的易感位点,揭示AAM的遗传基础,并在此基础上探究AAM与相关性状的因果关联。研究方法本研究分为两部分。第一部分,首先整合3个AAM的GWAS样本,包括生殖遗传学联盟（Reproductive Genetics Consortium,ReproGen;N=182,4]6）,英国生物样本库（UK Biobank,UKBB;N=188,644）和日本生物样本库（Biobank Japan,BBJ;N=67,029）的汇总统计数据进行meta分析,鉴定新的AAM易感位点;然后通过生物信息学分析进行功能注释和富集分析;最后整合表达数量性状位点等多个数据资源来筛选候选基因。第二部分,基于上述GWAS meta分析结果,通过连锁不平衡评分回归（linkage disequilibrium score regression,LDSC）探索AAM和其他复杂性状的遗传相关性,并通过基于汇总数据的广义孟德尔随机化（generalized summary data-based mendelian randomization,GSMR）和潜在因果变量（latent causal variable,LCV）模型探究其因果关联。研究结果该研究在全基因组显著性水平（GWS,P＜5.0×10-8）鉴定出21个新的AAM易感位点,包括4个欧洲种族特异性位点（2q14.1、2q31.2、6p25.1和10q21.3）以及17个跨种族候选位点。这些AAM相关位点的基因表达富集在5种特定组织,其中4种组织与神经系统相关,包括下丘脑（P=1.84×10-3）、下丘脑中部（P=1.92×10-4）、下丘脑垂体系统（P=1.92×10-4）和神经内分泌系统（P=1.92×10-4）,第五个组织为感觉器官中的视网膜（P=1.84×10-3）。在跨种族meta分析中,基因集富集分析鉴定出51个富集的基因集,其中最显著的是“降低循环促黄体生成素水平”通路（P=2.45×10-6）。最后,我们整合5个数据资源优先筛选出33个候选基因,包括ZNF512、PDE11A和TRBV30等。AAM与67个复杂性状之间存在显著的遗传相关,其中与身体质量指数的相关性最高（rg=-0.19,P=6.11×10-31）。进一步因果推断分析显示AAM与用力肺活量、高血压、第一次活产年龄、手臂阻抗和腿部脂肪百分比等36个性状存在因果关联。结论该研究通过GWAS鉴定出21个AAM基因组位点,并筛选出33个候选基因。此外,我们也发现了AAM与肺功能、生产年龄和高血压的因果关联,并首次发现了 AAM与手臂阻抗和腿部脂肪百分比的潜在因果效应。这些发现有助于进一步阐明AAM的遗传机制以及AAM与相关健康结局的关联,为后续AAM相关的遗传病因学研究提供科学依据。
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