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背景:目前妊娠期糖尿病（GDM）已成为我国孕妇孕期常见的并发症,且我国GDM患病率在不断上升。GDM可以引起许多不良妊娠结局,比如早产、流产、巨大儿等,对曾患有过GDM的孕产妇,除了更容易在分娩后患2型糖尿病,他们的子代也更容易发生肥胖、代谢性疾病[1-2]。目前多项研究指出,胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能减退是GDM发病的主要机制[3],而叶酸在糖脂代谢中也发挥着作用。有文章[4]指出,血同型半胱氨酸（HCY）水平在GDM的发病中发挥了重要作用。在妊娠领域有文章[8]指出,叶酸水平与血HCY水平存在相关性,提高叶酸水平可降低血HCY水平[9]。补充叶酸可以降低血HCY水平,有利于改善胰岛素抵抗,降低GDM的发生。有研究指出,通过给予肥胖且患有2型糖尿病的患者补充叶酸,可以让此类患者的胰岛素敏感性得到极大改善[5]。目前在动物模型中也得出相似结论,即小鼠肥胖和胰岛素抵抗的原因之一为长期的叶酸缺乏[6],而补充叶酸能够改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性[7]。既往关于叶酸的研究多集中在预防胎儿神经管等畸形、妊娠不良结局等方面,近年来关于叶酸与GDM关系的研究逐渐成为热点,目前主要集中在有关于叶酸水平与GDM发病的有关的研究,关于围孕期叶酸补充时机、剂量与GDM发病的相关研究尚少。因此,本文将就叶酸补充时机、剂量与GDM发病的相关性进行研究。目的:研究围孕期叶酸补充的时机、剂量与妊娠糖尿病发病的相关性。方法:收集2017年6月至2022年1月在沈阳二四五医院定期产检并住院分娩的孕产妇,按照纳入标准与排除标准,筛选出的344例GDM孕妇,将其作为GDM组;将同期正常孕妇1640人作为对照组。根据孕前及孕早期叶酸补充与否,分为叶酸未补充组和叶酸补充组。收集患者入院分娩时一般情况、既往病史、开始口服叶酸的时机、剂量、品牌等信息。在GDM组与对照组中,分别根据孕妇开始口服叶酸的时机、剂量,分为以下补充情况:未补充、孕早期开始补充400μg/d、孕早期开始补充800μg/d,孕前开始补充400μg/d、孕前开始补充800μg/d。应用SPSS26.0软件对所有数据进行统计学分析。结果:1.对比GDM组与对照组的一般资料,结果显示:GDM组年龄中位数高于对照组（29（27～31）vs.28（26～31））,差异有统计学意义,P＜0.001;家庭月人均收入差异无统计学意义,P＞0.05;采用卡方检验比较两组间文化程度,孕期有无工作,孕前BMI及是否初产的分布差异,结果显示,文化程度和孕前BMI在对照组和GDM组的分布有统计学差异,P＜0.05;而两组间孕期有无工作和是否初产均无统计学差异,均P＞0.05;叶酸补充情况在两组间的分布有显著差异,P＜0.001（见表1）。2.对比叶酸补充组与未补充组的一般资料,结果显示:两组患者在年龄和家庭月人均收入的方面均无显著差异,均P＞0.05;采用卡方检验比较两组间文化程度,孕期有无工作,孕前BMI和是否初产的分布,结果显示,文化程度,孕期有无工作,孕前BMI和是否初产的分布均有统计学差异,均P＜0.001（见表2）。3.对于不同时机、剂量的叶酸补充情况进行两两比较,结果显示:（1）在GDM组中孕早期开始补充400μg/d者的占比高于孕早期开始补充800μg/d者,分布差异有统计学意义,P＜0.001（见表3）。（2）在GDM组中,孕前开始补充400μg/d者的占比高于孕前开始补充800μg/d者,分布差异有统计学意义,P＜0.001（见表4）。（3）在GDM组中,孕早期开始补充400μg/d者的占比高于孕前开始补充400μg/d者,分布差异有统计学意义,P＜0.001（见表5）。（4）在GDM组中,孕早期开始补充800μg/d者的占比高于孕前开始补充800μg/d者,分布差异有统计学意义,P＜0.001（见表6）。4.关于叶酸补充的单因素分析,结果为,年龄、孕期有无工作、孕前BMI和是否初产对补充叶酸有显著影响,均P＜0.05;文化程度对是否补充叶酸也有显著影响,其中专科和本科学历者补充叶酸的概率分别是高中及以下学历者的1.642倍（95%CI:1.07～2.519,P＜0.05）和4.963倍（95%CI:3.275～7.52,P＜0.001）（见表8）。5.年龄,文化程度,孕期有无工作、孕前BMI及是否初产是叶酸补充与否的独立影响因素,具体表现为,年龄越大,补充叶酸的概率越高（OR=1.074,95%CI:1.017～1.133）;大专和本科学历者补充叶酸的概率分别是高中及以下学历者的1.885倍（95%CI:1.105～3.215）和9.282倍（95%CI:5.394～15.97）;孕期无工作者补充叶酸的概率是不补充的0.022倍（95%CI:0.013～0.038）;孕前BMI在18.5～24.9的患者补充叶酸的概率是孕前BMI＜18.5患者的0.100倍（95%CI:0.055～0.181）,孕前BMI25～29.9的患者补充叶酸的概率是孕前BMI＜18.5患者的0.023倍（95%CI:0.012～0.044）;经产孕妇补充叶酸的概率是初产孕妇的0.291倍（95%CI:0.199～0.426）（见表9）。6.关于GDM发生的单因素分析,结果为,年龄和叶酸补充情况对GDM发生有显著影响,均P＜0.05;文化程度与孕前BMI对GDM发生风险有显著影响,其中专科和本科学历者发生GDM的风险分别是高中及以下学历者的1.677倍（95%CI:1.177～2.389,P＜0.01）和1.510倍（95%CI:1.041～2.191,P＜0.05）;孕前BMI为18.5～24.9的患者发生GDM的风险是孕前BMI为25～29.9的患者的0.697倍（95%CI:0.548～0.888,P＜0.01）（见表10）。7.结果显示,年龄,文化程度,孕前BMI及叶酸补充情况是GDM发生的独立危险因素,具体表现为,年龄越大,发生GDM的概率越高（OR=1.076,95%CI:1.031～1.122）;大专和本科学历者发生GDM的概率分别是高中及以下学历者的2.764倍（95%CI:1.211～6.307）和3.042倍（95%CI:1.42～6.516）;孕前BMI在18.5～24.9的患者发生GDM的概率是孕前BMI＜18.5患者的2.320倍（95%CI:1.237～4.353）,孕前BMI25～29.9的患者发生GDM的概率是孕前BMI＜18.5患者的5.933倍（95%CI:3.032～11.61）;孕早期开始补充400μg/d,孕早期开始补充800μg/d,孕前开始补充400μg/d,孕前开始补充800μg/d的患者发生GDM的概率分别是未补充叶酸患者的0.153倍（95%CI:0.105～0.222）,0.069倍（95%CI:0.046～0.103）,0.124倍（95%CI:0.079～0.197）和0.074倍（95%CI:0.044～0.123）（见表11）。结论:1.围孕期叶酸补充情况与GDM发病之间存在相关性。2.孕前、孕早期补充叶酸400μg/d或800μg/d均可以降低GDM的发生风险。3.孕前、孕早期开始补充800μg/d叶酸可以显著降低GDM的发生风险。4.经过调整混杂因素后发现,围孕期不同叶酸补充的时机与剂量,GDM发生的风险由低到高依次为,孕早期开始补充800μg/d、孕前开始补充800μg/d、孕前开始补充400μg/d、孕早期开始补充400μg/d。