【摘 要】
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目的:探讨MeCP2对快速老化模型小鼠SAMP8突触可塑性的影响及三七总皂苷的干预效应。方法:1.临床阿尔兹海默症（AD）病人（Homo sapiens）样本m RNA芯片数据GSE36980、GSE29378,下载于GEO（Gene Expression Omnibus）数据库,首先对数据进行归一化和标准化后,对芯片数据进行质控分析;采用SPSS软件Pearson法分析MeCP2表达与临床Bra
【基金项目】
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2017江苏省青年科学基金项目（项目批准号:BK20170267）；
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目的:探讨MeCP2对快速老化模型小鼠SAMP8突触可塑性的影响及三七总皂苷的干预效应。方法:1.临床阿尔兹海默症（AD）病人（Homo sapiens）样本m RNA芯片数据GSE36980、GSE29378,下载于GEO（Gene Expression Omnibus）数据库,首先对数据进行归一化和标准化后,对芯片数据进行质控分析;采用SPSS软件Pearson法分析MeCP2表达与临床Braak分期的相关性;实时荧光定量PCR（RT-q PCR）、免疫荧光检测3、6、10月龄快速老化模型小鼠（SAMP8）MeCP2表达;通过海马定位注射腺相关病毒的方法,在6-8月龄SAMP8上过表达MeCP2,在正常对照小鼠（SAMR1）上干扰MeCP2表达（图1）;采用水迷宫和跳台实验检测MeCP2对学习认知能力的影响;膜片钳检测MeCP2对突触功能可塑性的影响;电镜和高尔基染色实验检测MeCP2对突触结构可塑性的影响;使用STRING数据库预测与MeCP2结合的靶蛋白,最后通过蛋白质免疫共沉淀（CO-IP）检测MeCP2与下游靶蛋白的结合情况。2.3月龄SAMP8三七总皂苷（PNS）连续给药三个月后,通过水迷宫检测学习认知能力,通过膜片钳检测PNS对突触功能可塑性的影响,电镜和高尔基染色检测PNS对突触结构可塑性的影响,使用蛋白免疫印迹（WB）、RT-q PCR检测PNS对MeCP2表达的影响,同时使用CO-IP检测PNS对MeCP2与CREB1的结合情况。结果:1.芯片数据分析发现MeCP2与Braak分期显著相关（P＜0.05）;RT-q PCR结果表明,与相应的同龄对照组相比,3和6月龄小鼠MeCP2基因表达有下降趋势,10月龄小鼠海马MeCP2基因表达显著下调（P＜0.05）;免疫荧光实验发现,与同龄对照组相比,3月龄小鼠海马MeCP2表达下调。水迷宫空间探索实验表明SAMP8过表达MeCP2后平台象限停留时间显著增加（P＜0.01）,SAMR1干扰MeCP2平台象限停留时间显著缩短（P＜0.01）;明暗箱结果表明过表达MeCP2后避暗潜伏期明显延长（P＜0.01）,干扰MeCP2后避暗潜伏期明显缩短（P＜0.01）;这提示过表达MeCP2可提高AD模型小鼠的认知功能。电镜结果表明过表达MeCP2后突触后致密物厚度显著增加（P＜0.01）;高尔基染色发现过表达MeCP2后神经元分支长度显著增加,树突棘密度显著增加（P＜0.01）;干扰MeCP2突触后致密物厚度显著减小（P＜0.01）,神经元分支长度显著减小（P＜0.01）,树突棘密度显著减少（P＜0.05）。膜片钳结果发现,过表达MeCP2可显著增强AD小鼠海马突触长时程增强（LTP,P＜0.01）,干扰MeCP2可显著抑制小鼠LTP（P＜0.05）。蛋白结合预测发现MeCP2能与CREB1结合,CO-IP检测发现MeCP2过表达后MeCP2与CREB1的结合率显著增加（P＜0.01）,干扰MeCP2后MeCP2与CREB1的结合率显著减少（P＜0.01）。2.PNS给药后SAMP8学习认知能力显著提高（P＜0.05）,电镜结果表明,PNS给药后突触后致密物厚度明显增加（P＜0.01）;高尔基染色发现PNS给药能增加神经元的分支长度（P＜0.01）;膜片钳结果发现PNS可显著提高AD小鼠海马LTP明显提高（P＜0.01）;PNS给药后,MeCP2的表达显著增加（P＜0.01）,且PNS给药后MeCP2对CREB1的结合显著增加（P＜0.01）。结论:1.MeCP2可通过CREB1提高AD突触可塑性（图2）;2.PNS可能通过MeCP2/CREB1通路调控AD突触可塑性。
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