多功能纳米探针的构建及其在生物医学诊断与治疗中的应用

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随着科学技术的发展,纳米材料已被广泛应用于催化、传感、医疗等众多领域。由于其特殊尺寸,它具有不同于常规大尺寸材料的特殊性能。例如,表面效应、小尺寸效应、量子尺寸、宏观量子隧穿效应等,赋予其独特的光学、磁性、电化学性能。基于其优异的光学成像性质,良好的生物相容性,小尺寸容易被细胞内吞的特点,纳米材料在疾病成像与治疗方面的应用受到越来越广泛的关注。通过对纳米粒子表面功能化与疾病特异性靶点结合,实现疾病靶向治疗,不仅减轻对于正常机体的伤害,并且极大的提高了药物使用率,促进了治疗疗效。通过对于病灶微环境的特异性反应,构建智能相响应纳米材料,攻克了多药耐药性等难题并且赋予其在机体组织内良好的稳定性。纳米材料的发展总是对于难以攻克的疾病,提出惊喜的解决方案,因而近年来成为研究人员的研究热点。首先,我们通过电化学交换的方法制备了一种荧光功能金纳米点AuNDs,其具有3 nm左右的超小尺寸,明亮红色荧光,微秒级荧光寿命,优异的荧光稳定性并且由于金元素对于X射线具有很高的衰减系数,金纳米点具有良好的CT造影功能。我们将其用作荧光/CT双模式成像探针分别对于脊髓以及脊髓损伤模型进行了监测,由于其超小的尺寸和良好的生物相容性,金纳米点随着脑脊液的流动可以在15 min时间内实现全脊髓成像并且能够进入脊髓灰质部位,实现脊髓深层组织的成像。金纳米点的红色荧光可以有效避免机体蓝色自发荧光的干扰,清晰的显示出脊髓边界。在脊髓损伤模型中,在损伤部位与临近正常部位实现了差异化的检测,损伤部位不显示红色荧光,分析其原因可能为脊髓组织出血和坏死造成金纳米点无法被损伤部位吸收所致。通过将AuNDs在脊髓硬膜内注射后,脊髓部位显示很强的CT信号,AuNDs优良的CT成像性质明显改善了脊髓等软组织在CT成像方式下灵敏度低等局限。然后,我们通过简单的一步法构建了用于荧光/核磁/CT多模式成像探针金/镍纳米点Au/NiNDs。其具有1.5 nm左右的超小尺寸,有助于突破血脑屏障的限制,实现深层组织的成像检测。通过Ni元素的掺杂,不仅实现了荧光波长从650nm到720 nm的长波长区域红移,同时提供了优异的核磁成像(T1)性能。集成荧光/CT/核磁等多种成像方式于一体能够克服单一成像方式的不足,从多方面更精准地为疾病的诊断提供信息。在瘤间以及皮下注射后,Au/NiNDs显示出优异的荧光和磁共振成像效果。瘤间注射后,在肿瘤部位显示出良好的CT成像效果,并且在30 min内,成像信号一直保留。最后,设计了对于肿瘤具有靶向、诊断和治疗一体化功能的纳米材料。我们构建了一种多功能仿生核壳纳米体系,用于改善协同光动力治疗和化疗的综合肿瘤治疗方案。其内核由聚赖氨酸交联的化疗药物(奥沙利铂)及化学键连的光敏剂二氢卟吩和金纳米点组成,用作药物存储器及多模式成像探针试剂,由于聚赖氨酸能够在胰蛋白酶存在下分解,加快药物释放,提高药物利用率。利用具备肿瘤靶向功能的非小细胞肺癌(A549)细胞膜碎片覆盖在内核表面,整体形成核壳结构(MPCONPs),提供长时间血液循环能力、免疫逃逸及肿瘤靶向能力。这种具备诊疗一体化能力的纳米粒子可以有效富集在非小细胞肺癌细胞中,在激光照射下产生活性氧及制造DNA损伤,有效地杀伤肿瘤。因此,多功能仿生载药纳米材料为探针靶向和诊断、协同光动力治疗及化疗等诊疗一体化体系的构筑提供了一个新策略。
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