妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种严重的妊娠并发症，是以妊娠中、晚期母体出现不同程度的瘙痒与黄疸，而产后迅速消失，同时导致早产及围产儿死亡率明显增高等为特点的妊娠期特发性疾病，且具有家族性、复发性。安徽、重庆、成都、上海均属ICP高发地区，发生率达3～7％。　　临床对ICP的处理常有两种倾向，即对ICP重度患者行剖宫产终止妊娠和对 ICP轻度患者行盲目的期待疗法（根据胎儿监护、B超、脐血流检测的结果进行阴道试产）。如果处理不当，则前者（即将轻度患者误诊为重度 ICP后人为干预）会导致剖宫产率的增高和治疗性早产的增多，一些完全不必要的医疗费用的大量飚升、医疗成本的大幅上扬和宝贵的医疗资源的不合理浪费，而围产儿预后并无改善；反之，后者（即将重度患者漏诊为轻度 ICP后盲目期待）则会贻误治疗的最佳时机，易使新生儿窒息或围产儿死亡，尤其可能发生“难以预料的胎儿宫内死亡”的恶劣后果，由此带来产妇精神创伤和医疗纠纷。因而早期诊断ICP并进行合理的临床分度，最大限度地降低漏诊与误诊，将有利于临床尽早采取处理措施，决定终止妊娠的最佳时机和选择适当的分娩方式，对母婴预后有积极的意义。　　不幸的是，对于 ICP目前世界各国尚无公认的统一的诊断和分度标准。仍然只有依靠孕母分娩后才能最终确认是否患有 ICP以及轻重程度，这必然以误诊与漏诊的不良后果作为相应的代价。目前我国在临床建立的ICP诊断和分度标准都是基于病史、临床表现（皮肤瘙痒、黄疸）、实验室检查（包括血清谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、碱性磷酸酶AKP、胆红素、总胆汁酸TBA和结合甘氨酸CG等生化指标）而制订的。不可否认的是，这同样存在误诊与漏诊的一定风险。鉴于临床上对ICP的认识尚不统一；现今用于诊断和分度ICP的所有指标也均不够理想，因此，如何诊断 ICP以及判断其严重程度已然成为临床上亟待研究和解决的难题。　　研究表明，肝胆疾病时，内循环中胆汁酸（bile acid）的组成和含量将发生改变，且不同疾病时各种胆汁酸变化的趋势和程度不同。因而，血清中胆汁酸的种类和浓度的测定在研究胆汁酸诱导的肝胆疾病的发病机理及各种肝损伤的诊断与鉴别诊断中具有不可替代的作用。　　代谢组学（metabonomics）则是一种新兴的整体性研究方法，主要研究生物体系受到外界因素干预后所产生的各种代谢物的质和量及其变化规律。因此基于各种胆汁酸的含量测定，利用代谢组学的一系列方法与技术对 ICP进行合理的诊断与分度，应视为一种具有应用前景的科学尝试。该项研究势必产生重要的临床意义和科学价值，得出一些合理、可信的结论，并能为其他疾病的诊断提供一个科学、可行的范本。　　研究目的：　　通过对三类人群（正常孕妇、轻度ICP与重度ICP患者）的代谢组学研究，最终实现ICP专家诊断系统的初步探索。具体地，　　1、验证目前临床常用的CG（conjugated glycine）值的诊断能力；　　2、筛选最灵敏和特异的ICP生物标志物，以实现ICP的快速诊断与准确分度；　　3、获得“最优”ICP诊断和分度模式，为临床决定终止ICP妊娠的最佳时机，选择适当的分娩方式，以及为改善母婴预后提供可行的保证；　　4、寻找血清中某些未知物质的最佳诊断与分度界值，为ICP的发病机制提供科学的实验依据；　　5、探索性地开发一个小型应用软件，形成ICP专家诊断系统的原型机，为其最终实现奠定一个科学可行的基础；也为临床医生的疾病诊断工作提供方便；同时还为其他疾病的诊断提供可行的思路和方法。　　研究内容：　　本研究拟结合受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析与六种统计学习技术（包括主成分分析PCA、层次聚类分析HCA、人工神经网络ANN、基于GA的ANN、支持向量机SVM与基于Boosting的集成学习）对大量、多维的胆汁酸数据进行充分挖掘，获取内部的潜在信息，以期建立“最优”的 ICP诊断和分度模式，筛选出相对最为特异与灵敏的生物标志物。其中，胆汁酸信息来源于采用LC-MS/MS技术进行的整合胆汁酸代谢轮廓分析。利用LC-MS/MS分别对不同ICP患者和正常孕妇的血清胆汁酸进行全面系统分析，采用全扫描、子离子扫描、母离子扫描和中性丢失扫描等技术，实现常见的15种胆汁酸以及之外的更多种类胆汁酸的分离和识别。同时，利用建立的最佳生物标志物的诊断与分度模式，确定血清中某些可能未知物质的最佳诊断与分度界值，为ICP的发病机制提供科学的实验依据。最后，进行ICP专家诊断系统实现的初步探索，开发一个小型软件，为临床医生的疾病诊断工作提供方便；同时也为其他疾病的诊断奠定可行的前提。　　[研究方法]　　鉴于 ICP目前尚无统一的诊断与分度标准，仅能依靠孕母分娩后的结局才能最终孕妇确定是否患有 ICP及其严重程度，故在本次研究中，将选择 CG作为“不完善金标准”，并对此标准进行校正。校正的具体方法是将研究对象的临床后果（孕妇分娩后结局）与专家诊断小组意见给予综合考虑，使该标准的偏倚降至最低。　　利用ROC分析的四个主要用途与统计学习的六项分类技术，实现ICP诊断与分度的一整套流程。并运用MedCalc、SAS与MATLAB三个软件进行分析。　　基于单机版程序数据库（Client Server，C/S）结构实现，以ACCESS（.mdb）文档型数据库作为数据源，使用VC++语言开发基于规则的专家诊断系统，形成ICP专家诊断系统的原型。　　研究结果：　　1、基于一个完善的胆汁酸代谢轮廓，寻找ICP的最佳生物标志物，并确定 ICP的最佳诊断与分度模式，已成为现实。这将为其他疾病的代谢组学研究提供一个科学的蓝本，同时，也能指导临床工作的顺利实施。　　2、CG对于ICP疾病的诊断效果再次得以验证，它确实是一个有用的胆汁酸诊断指标，值得继续沿用。　　3、一种新的生物标志物 GCA被提出，将辅助“不完善金标准”CG的 ICP诊断与分度；同时，（GCA+TCA+GCDCA）三联组合也可以作为ICP得以正确分度的有力补充。　　4、GA-BP与基于ADABOOST的集成学习对ICP的各个代谢组学指标均能很好地分类。尤其是后者能大大地降低训练误差，可以作为分度 ICP的一个有效的统计学习工具。这也是该项技术在疾病诊断中的首次尝试。　　5、血清中未知的 T3物质很有可能成为辅助 CG诊断与分度 ICP的另一个生物标志物。同时，T5物质也可以作为T3分度ICP的备择补充。对这些未知物质进行深入的研究，必将有助于相关专业的研究人员早日摸清 ICP的发病机制，为临床治疗与预防工作的顺利进行奠定科学的基础。　　6、实现对ICP专家诊断系统的初步探索。研究中开发的原型机，虽然功能还有待完善，但已完全可以成为专家诊断系统的核心内容。　　研究特色：　　通过全面、细致地融合ROC分析与统计学习的多项技术，最终形成ICP诊断与分度的一整套流程，并付诸于专家诊断系统的原型实现。这势必为其他疾病的的代谢组学研究提供一个科学的蓝本。　　创新之处：　　1、首次探索ICP专家诊断系统的实现。　　本研究已形成一个 ICP专家诊断系统的原型机，为其最终实现奠定了一个科学、可行的基础。基于本研究所开发的应用软件，该病的诊断与分度已能被机器智能得以初步判断，并给出适宜的处方建议，供临床医生参考。同时，也为专家诊断系统的后期实现提供科学的技术支撑。　　2、首次将集成学习引入疾病的代谢组学研究，并通过与其他统计学习技术的比较，凸显该技术优越的分类性能。　　鉴于研究者尚未找到类似的文献，这也将是集成学习技术在疾病诊断中的第一次尝试。同时，本文也将为集成学习在疾病诊断、预后等医学领域以及代谢组学研究的推广应用提供一个可行的范例。