壳寡糖结构表征及对肝癌抑制作用的研究

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肿瘤是危害人类健康最严重的一类常见病,其中肝癌死亡率居于第二位,而且其发生率仍在持续增长。在肿瘤发生、发展过程中,机体免疫功能扮演重要角色。因此,在抗癌药物研究中,急需寻找既可以抑制肿瘤生长,又可以增强机体免疫功能、提高病患生存质量的新型药物。基于实验室前期研究,本论文将壳寡糖(Chitosan Oligosaccharides,COS)作为研究对象,对其结构特性进行表征;比较不同的动物模型及给药方式、给药剂量,确定COS的给药方式及剂量;测定COS的体内外免疫增强活性,并分析COS对巨噬细胞的激活作用机制;测定COS对肝原位移植瘤的抑制作用,并根据LM3细胞mRNA差异基因分析和肿瘤的生物学特征系统性地研究了COS抑制肝癌的作用机制。
  首先,对实验室制备COS进行结构表征。COS聚合度为2~6,脱乙酰度为98.35±1.34%,还原性糖含量为86.73±0.35%,带正电,Zeta电势为11.27±1.56mV,粒径约为~100nm。通过与商业壳寡糖样品(COS-Ⅰ和COS-Ⅱ)结构特性的比较,实验室制备COS具有分子量小、脱乙酰度高、粒径小、还原糖含量高等优点,因此,实验室COS对羟基自由基和ABTS自由基的清除活性以及对肿瘤细胞A549和HCT116生长的抑制作用最好。COS对多种肿瘤细胞生长具有抑制作用,且对同一肿瘤类型的不同细胞系具有选择性。基于S180皮下移植瘤和术后残瘤动物模型,通过调整COS的给药方式和给药剂量,探索COS的最优给药方式和给药剂量。结果表明,COS对于S180术后残瘤的抑制作用最好,剂量40mg/kg腹腔注射给药时,COS抗肿瘤效果较好。
  COS具有免疫增强活性,对S180荷瘤小鼠具有一定的防护作用,能够促进小鼠体内免疫细胞增殖,提高小鼠脾脏系数,并促进脾脏淋巴细胞转化为辅助T淋巴细胞,增强小鼠免疫功能。COS可以促进巨噬细胞Ana-1细胞生长,上调其TNF-α分泌水平,增强Ana-1细胞对肿瘤细胞的杀伤活性,刺激Ana-1细胞向M1型巨噬细胞极化。
  COS对MHCC97H细胞、LM3细胞以及HepG2细胞肝原位移植瘤的抑制率分别为68.7%、25.3%和44.5%,对LM3-Luc和HepG2-Luc细胞的荧光信号的抑制率分别为90.1%和80.9%。根据LM3细胞的mRNA差异表达基因的GO富集分析和KEGG富集分析,COS参与了PI3K/Akt、p53、p38MAKP等信号通路调控肝癌的发生、发展,从而发挥抗肿瘤活性。根据COS对HepG2细胞肿瘤生物学特征的影响,发现COS抑制HepG2细胞的增殖、生长、转移和侵袭能力,诱导S期阻滞,促进HepG2细胞凋亡。
  综上所述,COS对肝原位癌具有较好的抑制作用,COS对肝癌的抑制作用依赖于其对NF-κB信号通路的调控:一方面,COS上调巨噬细胞NF-κB活性,激活巨噬细胞,增强机体免疫功能;另一方面,COS直接作用于肝癌细胞,下调NF-κB信号转导通路,进而抑制p38MAPK和PI3K/Akt通路激活,促进p53信号通路激活,影响肿瘤细胞增殖、转移、凋亡等生理过程。本研究确定了COS结构特性与肿瘤拮抗活性之间的相关性,揭示了COS对肝癌的抑制作用机制,对进一步开发壳寡糖肿瘤拮抗功能具有现实意义。
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