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背景心血管疾病是严重危害人类健康和生命的常见病和多发病,冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)及血栓形成是导致冠心病的主要病理学基础。近年来研究认为局部和全身炎症在动脉粥样硬化的发生、发展及并发症的产生中起着重要作用,越来越多的证据显示在冠状动脉粥样硬化的发生发展过程中,炎症起着关键的作用。炎症是动脉粥样硬化易损斑块破裂诱发急性冠脉综合征事件的始动环节,斑块中炎性因子的mRNA和蛋白表达明显增加,炎性和抗炎因子的平衡失调是斑块破裂的重要分子生物学机制,因此人们把炎性因子水平作为斑块稳定程度的评价指标,亦作为将来心血管事件发生的危险因素和预测因子。中医药具有多途径、多环节、多靶点治疗疾病且不良反应轻等特点,可通过保护血管内皮细胞、调节脂质代谢、抑制炎症反应和抑制胶原纤维降解等多个角度稳定动脉粥样硬化斑块,在治疗冠心病方面发挥出潜在的疗效优势。近年来,多种中药已经被用于防治动脉粥样硬化及其相关疾病,并显示出良好的作用,但贯穿于动脉粥样硬化斑块形成、破裂过程中的炎性反应是否类似于中医的热毒?甘温与苦寒两类药性相左的药物抑制动脉粥样硬化炎症是否有效以及两类药物疗效的对比,目前国内外尚无相关报道。目的观察甘温与苦寒药对冠状动脉粥样硬化性心脏病患者炎症反应的影响,及其对不同年龄段、不同病程冠心病患者的临床疗效,对比两种药物的相对疗效,探讨甘温与苦寒药抑制冠心病炎症反应的可能机制,探明动脉粥样硬化炎性反应与中医热毒的关系。方法1.研究对象选择117例诊断明确的冠心病患者随机分为三组:对照组、黄芪组和大黄组,对照组给予常规治疗(倍他乐克25mg,每日2次及拜阿司匹林100mg,每日1次),黄芪组和大黄组分别在常规治疗的基础上加服中药黄芪和大黄。并将黄芪组和大黄组患者分别根据年龄分为2组:中青年组和老年组;根据病程亦分为2组:长病程组和短病程组。所有患者治疗三个月后随访,随访期间不服用同类或对冠心病炎症有影响的药物。2.病史采集及体格检查每例受试者均详细记录年龄、性别、病程、吸烟史及饮酒史、既往病史、心脑血管病家族史等血管危险因素,测量记录身高、体重并计算体重指数(BMI),记录心率(RHR)、血压(BP),并进行系统检查。3.生化检查入选者于入院后24小时内及治疗12周后测定肝功能、肾功能、空腹血糖(FBS)、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和脂蛋白a(LPa)的水平。4.血清炎性因子的检测分别于治疗前后采取患者空腹静脉血,应用免疫散射比浊法检测血清高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)水平,并同时采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、TOLL样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)的水平。5.内皮功能的检测分别于治疗前后采取患者空腹静脉血,应用硝酸酶还原酶法检测血浆一氧化氮(Nitric oxide,NO)水平,采用放射免疫法测定血浆内皮素1(Endothelin-1,ET-1)的水平。6.统计学分析应用SPSS统计软件进行统计学处理(version 13.0;SPSS Inc),数据以平均数±标准差((?)±SD)表示,计量资料均进行t检验,计数资料采用卡方检验,多组间的均数比较采用单因素方差分析,以P＜0.05为差异有统计学意义。结果5例患者未能完成全部实验,具有完整血液随访资料的患者共112例,其中对照组30例,黄芪组42例和大黄组40例。三组患者在治疗前年龄、性别、病程、吸烟史、体重指数、血液生化指标、心率、血压以及既往病史等血管危险因素无显著性差异。根据年龄及病程的不同将中药组患者分为中青年组黄芪组/大黄组,老年组黄芪组/大黄组及短病程组黄芪组/大黄组,长病程组黄芪组/大黄组。(1)服药前后各组一般情况的比较。治疗后,对照组除了BP和RHR的改变外,其余指标与治疗前比较差异无统计学意义。黄芪组和大黄组RHR、SBP、DBP较治疗前有明显下降(P＜0.05和P＜0.01)。与对照组治疗后比较,除BMI、DBP外,其余指标差异均有统计学意义(P＜0.05和P＜0.01)。(2)药物治疗对血糖和血脂的影响。112例患者治疗三个月复查,黄芪组和大黄组FBS、TC、TG、LDL-C、HDL-C和LPa较治疗前有明显下降(P＜0.05和P＜0.01)。与对照组治疗后相比,黄芪组和大黄组TC水平均显著降低(P均＜0.01),且大黄组水平显著低于黄芪组(P＜0.05);与对照组相比,大黄组的TG水平显著降低(P＜0.01),黄芪组虽有所降低,但未达统计学意义;与对照组相比,黄芪组的LDL-C和LPa水平显著降低(P＜0.01),大黄组虽有所降低,但未达统计学意义,且黄芪组水平显著低于大黄组(P＜0.05);三组间HDL-C水平无显著差异。(3)各组血清炎性因子的比较。与对照组相比,黄芪组和大黄组hs-CRP水平均显著降低(P均＜0.01),且大黄组水平显著低于黄芪组(P＜0.05);与对照组相比,黄芪组和大黄组IL-6水平均显著降低(P均＜0.01),且大黄组水平显著低于黄芪组(P＜0.05);与对照组相比,黄芪组和大黄组TNF-α水平均显著降低(P＜0.05和P＜0.01),且大黄组水平显著低于黄芪组(P＜0.05);与对照组相比,大黄组TLR4水平显著降低(P＜0.05),黄芪组虽有所降低,但未达统计学意义。(4)各组血浆NO和ET-1浓度的比较。黄芪组和大黄组NO和ET-1较治疗前有明显下降(P＜0.05)。与对照组相比,黄芪组的NO和ET-1水平显著降低(P＜0.01),大黄组虽有所降低,但未达统计学意义,且黄芪组水平显著低于大黄组(P＜0.05)。(5)两组不同年龄段冠心病患者血清炎性因子浓度的比较。两组用药前后比较均有统计学意义(P＜0.01),其中在中青年组,大黄组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α和TLR-4含量明显下降,与黄芪组治疗后比较有统计学意义(P＜0.05)。在老年组,黄芪组hs-CRP、IL-6和TNF-α含量较大黄组下降明显(P＜0.05),而TLR4含量差异无统计学意义(P＞0.05)。(6)两组不同病程冠心病患者血清炎性因子浓度的比较。两组用药前后比较均有统计学意义(P＜0.01和P＜0.05),其中在短病程组,大黄组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α和TLR-4含量明显下降,与黄芪组治疗后比较有统计学意义(P＜0.01和P＜0.05)。在长病程组,黄芪组hs-CRP、IL-6和TNF-α含量较大黄组下降明显(P＜0.05),而TLR4含量差异无统计学意义(P＞0.05)。结论(1)黄芪和大黄均能通过降低血脂和血清炎症因子水平、改善内皮功能等途径起到抗炎和抗动脉粥样硬化的作用。(2)苦寒药对动脉粥样硬化炎性因子的抑制作用优于甘温的温补药。大黄的抗炎效果明显优于黄芪,而黄芪的降血脂及保护内皮的作用强于大黄。(3)大黄对中青年患者炎性因子的抑制作用优于黄芪,黄芪对老年人炎性因子的抑制作用优于大黄。(4)大黄对短病程患者炎性因子的抑制作用优于黄芪,黄芪对长病程患者炎性因子的抑制作用优于大黄。(5)贯穿于动脉粥样硬化演变过程中的炎症不等同于中医的热毒,而是机体长期慢性亏损、阴阳失衡的全身反应。