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非布司他(febuxostat)是非嘌呤类XOR酶抑制剂,与同类药物相比具有很高的选择性和更强的活性,疗效优于目前抗痛风的黄金标准治疗药别嘌醇。且非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂,其对XOR具有高度的选择性,并对氧化型和还原型的XOR酶均有显著的抑制作用。与别嘌醇不同,非布司他没有骨髓抑制作用。该类抑制剂对降低痛风患者血清中尿酸含量有一定作用。临床用于降低痛风患者的血尿酸,且疗效快,不良反应轻微。鉴于非布司他片临床疗效确切,耐受性与安全性较好,研发“非布司他片”可为痛风患者减除或减轻病痛折磨,同时也为企业带来了一定的经济效益。1、非布司他合成工艺研究本文选用一条合成较为简洁的工艺路线,避免采用了 KCN等剧毒化学品。以对羟基苯甲醛为起始原料,经过七步反应,最终用重结晶的方法得到纯品非布司他。本文路线中以4-羟基-苯甲醛为原料,在羟胺和甲酸钠回流下生成4-羟基-苯甲腈,然后与硫代乙酰胺生成4-羟基-硫代苯甲酰胺,在乙醇回流下,加入2-氯乙酰乙酸乙酯成环,得到2-(4-羟基-3-苯基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,在多聚磷酸作用下与六次甲基四胺反应生成2-(4-羟基-3-醛基苯)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,在盐酸羟胺和无水乙酸钠回流下生成2-(4-羟基-3-氰基苯)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,然后在碱性条件下与1-溴-2-甲基丙烷下反应,再碱性水解得到目标化合物非布司他。本文对所采用的方法进行了小试和中试生产,除第三、四步反应效率较低外,其余步骤中反应效率均大于80%。所有反应步骤中所用溶剂无水乙醇,乙酸乙酯都可回收利用,且本工艺不产生废气。因此,本文通过分析比较,采用合成较为简洁的工艺路线并通过小试和中试验证,合成新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂非布司他。2、非布司他质量研究在以采用的合成工艺合成非布司他纯品的基础上,我们通过元素分析、红外、核磁、质谱、热重分析、示差扫描热量法对所合成的产品进行质量研究。通过与标准品对比,全面分析了合成产品各数据,并确证其结构和纯度。元素分析表明各元素C、H、N、S的测定值与理论值(分子式C16H16N2O3S)相符合。质谱分析显示ESI-MS(负离子模式)图谱中显示了一个准分子离子峰m/z315,为[M-H]峰,与分子量相符,且各解离峰也符合非布司他的解离方式。红外光谱显示有氰基、羧酸、异丙基、苯环、醚等官能团,紫外吸收光谱表现噻唑羧酸与苯环形成共轭体系的强吸收,与非布司他具有的基团相吻合。通过核磁共振氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR,DEPT)以及1H-1HCOSY,HMQC,HMBC 等相关谱详细解析,可充分确定其归属确证样品具有非布司他的结构。热重分析(TGA)图谱显示1500C以前未见明显失重,证明样品不含结晶水;DSC图谱显示209.3℃处呈现尖峰,与非布司他熔点相符。确证结构后我们研究了不同结晶条件下的非布司他的晶型差异,并确定了结晶工艺条件和晶型。同时我们考察了研磨、粉碎和压力对晶型的影响,并测试了晶型与样品溶解度的关系。基于这些研究,为更好地控制样品的质量,在质量标准鉴别项中增加样品的晶型X射线粉末衍射鉴别。