【摘 要】
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地西泮是一种治疗焦虑症、恐惧症、肌肉紧张性头疼、失眠的药物。地西泮相比较其他安眠类药物副作用较小,临床应用广泛。但传统地西泮合成过程中存在工艺路线冗长、原料昂贵、收率低和纯度低等问题。本文以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噻唑为原料,通过实验比较合成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的两条路线,即先甲基化后还原路线和先还原后甲基化路线,最终选择先甲基化后还原一锅法合成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的合成路线。
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地西泮是一种治疗焦虑症、恐惧症、肌肉紧张性头疼、失眠的药物。地西泮相比较其他安眠类药物副作用较小,临床应用广泛。但传统地西泮合成过程中存在工艺路线冗长、原料昂贵、收率低和纯度低等问题。本文以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噻唑为原料,通过实验比较合成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的两条路线,即先甲基化后还原路线和先还原后甲基化路线,最终选择先甲基化后还原一锅法合成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的合成路线。后采用酰化、关环合成地西泮。同时主要对先甲基化后还原工艺和关环工艺进行优化研究,提高最终产物地西泮收率和纯度。（1）以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噻唑为原料,硫酸二甲酯为甲基化试剂,在甲苯溶液中季铵化,后选用铁粉或氯化亚锡做还原剂,在酸性条件下一锅法合成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮,该工艺避免了传统先还原后甲基化工艺的连串反应。通过对比铁粉和氯化亚锡的还原工艺,铁粉还原工艺具有反应时间短,收率高等优点。采用单因素实验对5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噻唑的季铵盐和铁粉物质的量比、反应时间、铁粉规格及反应温度等条件进行优化,优化后的工艺条件为5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噻唑的季铵盐和铁粉物质的量比1:4.25,反应时间1.5h,反应温度75℃,铁粉规格0.25-0.35mm,合成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮收率97.3%,纯度98.80%。（2）以2-甲氨基-5-氯二苯甲酮为原料,二氯甲烷为溶剂,氯乙酰氯为酰化试剂,酰化合成2-（N-甲基-2-氯乙酰氨基）-5-氯二苯酮,该工艺明显改善了伯胺直接酰化低收率和高能耗的问题。采用单因素实验对2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和氯乙酰氯物质的量比、反应时间、加料方式及反应温度等工艺条件进行优化,优化后的工艺条件为2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和氯乙酰氯物质的量比1:1.5,反应时间12h,反应温度26℃,合成2-（N-甲基-2-氯乙酰氨基）-5-氯二苯酮收率90.7%,纯度99.55%。（3）以2-（N-甲基-2-氯乙酰氨基）-5-氯二苯酮为原料,选用六亚甲基四胺、碳酸氢铵和碳酸铵三种环合试剂合成地西泮。通过对比三种环合试剂,碳酸氢铵做环合剂具有工艺过程简单,产品纯度高的优点。对其合成地西泮工艺进行单因素实验和正交实验的优化研究。最后选用活性炭脱色和201型阴离子交换树脂柱提纯法对地西泮进行精制,具有操作方便和纯度高的优点。优化后的工艺条件为2-（N-甲基-2-氯乙酰氨基）-5-氯二苯酮和碳酸氢铵物质的量比1:6,反应时间7h,反应温度53℃,合成地西泮收率84.8%,纯度99.10%。本文采用先甲基化后还原工艺,改善了伯胺直接甲基化的低收率问题;关环反应选用碳酸氢铵做环合试剂,避免了传统工艺能耗大、成本高的缺点;同时,简化了工艺过程,对工业化生产具有指导意义。
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