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目的脑膜瘤是发病率最高的中枢神经系统肿瘤之一。目前,与脑膜瘤发病及恶变有关的分子机制尚未被完全阐明,需要深入研究。本课题通过研究人脑膜瘤和正常脑蛛网膜组织的差异基因表达谱,并进一步分析在脑膜瘤中有显著差异的信号通路,以期探讨脑膜瘤发病的分子生物学基础。方法使用基因芯片技术,检测纤维型和间变型脑膜瘤(各3例)组织的基因表达谱,并分别与正常脑蛛网膜(3例)标本的基因表达谱作比较,按差别大于2倍及以上为显著差异,筛选出在以上两种脑膜瘤中表达上调和表达下调的基因。使用KEGG通路分析工具,进一步分析得出在脑膜瘤中被激活的信号通路。使用qRT-PCR方法检测KEGG通路相关基因的mRNA(10例纤维型脑膜瘤、6例间变型脑膜瘤、3例正常脑蛛网膜)差异表达程度,并与微阵列分析的结果相比对。Western blot检测6例纤维型脑膜瘤和3例正常脑蛛网膜中总Akt和磷酸化Akt蛋白的表达水平；检测3例纤维型脑膜瘤、3例间变型脑膜瘤及3例正常脑蛛网膜中总FAK和磷酸化FAK蛋白的表达水平,进一步验证基因芯片及KEGG通路分析的结果。结果在本次研究中,纤维型脑膜瘤与正常脑蛛网膜组织相比,上调表达的基因有5590个,下调表达的基因有3321个；间变型脑膜瘤与正常脑蛛网膜组织相比,上调表达的基因有4583个,下调表达的基因有2791个。KEGG分析中按P值小于0.01的设定,分别得到在纤维型脑膜瘤和间变型脑膜瘤中明显变化的信号通路13和12条。在纤维型脑膜瘤中,变化最明显的信号通路为Pathways in cancer (P=3.06*10-5)。通过仔细研究通路中差异表达的基因,又将此通路细分为PI3K/Akt、cell cycle和TGFβ亚信号转导通路,其可能与纤维型脑膜瘤的发生相关。而在间变型脑膜瘤中,integrin介导的focal adhesion (P=2.35*10-7)和ECM-receptor interaction(P=7.1*10-7)信号通路是差异最明显的两条通路。接下来通过qRT-PCR验证了上述通路中差异表达的基因在纤维型、间变型和正常脑蛛网膜组织中的表达,结果与基因芯片得到的结果相一致。Akt蛋白是PI3K/Akt通路中被激活的重要蛋白,而FAK蛋白是integrin介导的focal adhesion和ECM-receptor interaction信号通路中被激活的重要蛋白。Western blot显示：在纤维型脑膜瘤中,与Akt基因表达上调一致,肿瘤组织中的总Akt和磷酸化Akt的表达量均高于正常蛛网膜组织；在间变型脑膜瘤中,与FAK基因的表达上调一致,磷酸化和总的FAK蛋白的表达水平也显著增加。结论本课题组应用基因芯片技术建立了纤维型和间变型脑膜瘤同正常脑蛛网膜组织比较的差异基因表达谱,筛选到了一大批显著差异表达的基因。通过应用KEGG通路分析方法,研究了若干条变化明显的信号通路。进一步分析后,初步认为PI3K/Akt、cellcycle和TGF β信号通路可能参与了纤维型脑膜瘤的发病过程；integrin介导的focaladhesion和ECM-receptor interaction信号通路的激活,在间变型脑膜瘤的发生过程中可能起到重要作用。本课题对脑膜瘤相关基因及信号通路的研究,将为对脑膜瘤发病、恶化机制及药物靶向治疗方案的研究提供新的信息。