【摘 要】
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癌症是威胁人类生命健康的重大疾病,治愈癌症依然任重而道远。目前免疫疗法在治疗癌症方面体现出越来越多的优势,其中免疫检查点抑制剂的开发和应用在临床上取得了重要突破。PD-1/PD-L1是一组免疫检查点,PD-1蛋白通常在T细胞的表面表达,PD-L1蛋白一般是在癌细胞的表面表达,当PD-1与PD-L1相互作用时,会导致T细胞丧失免疫功能,无法杀伤肿瘤细胞,导致肿瘤细胞免疫逃逸。目前,抑制PD-1与PD
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癌症是威胁人类生命健康的重大疾病,治愈癌症依然任重而道远。目前免疫疗法在治疗癌症方面体现出越来越多的优势,其中免疫检查点抑制剂的开发和应用在临床上取得了重要突破。PD-1/PD-L1是一组免疫检查点,PD-1蛋白通常在T细胞的表面表达,PD-L1蛋白一般是在癌细胞的表面表达,当PD-1与PD-L1相互作用时,会导致T细胞丧失免疫功能,无法杀伤肿瘤细胞,导致肿瘤细胞免疫逃逸。目前,抑制PD-1与PD-L1相互作用的单克隆抗体药物在肿瘤免疫治疗中取得了显著效果,但单克隆抗体分子量大、稳定性差、成本高昂,且同其他肿瘤药物一样存在耐药性问题。而纳米抗体分子量小、结构稳定、组织渗透性强,便于开发双特异性抗体。因此开发靶向PD-1/PD-L1的纳米抗体有较大的研究价值。本研究在于探讨PD-1/PD-L1蛋白的表达纯化及特异性标记,以便为后续纳米抗体的开发奠定技术基础。研究中我们发现PD-1/PD-L1蛋白以包涵体形式表达,因此我们通过对包涵体中表达的PD-1/PD-L1的变性复性条件的优化,探索出两种复性方法,一种是梯度透析复性,一种是逐滴稀释复性。这两种方法能够有效使蛋白正确折叠。之后我们利用Sortase酶和合成的FITC-LPETGG、Biotin-LPETGG、Biotin-A-（K）-FITC-ALPETGG等多肽对纯化的PD-1/PD-L1进行了标记。此外,我们还尝试在PD-1的C端加上AVI标签,以便使PD-1在生物合成过程中被生物素化。利用标记的PD-1/PD-L1蛋白和哺乳动物细胞表面展示的PD-L1/PD-1,我们建立了流式细胞检测方法以验证标记的PD-1/PD-L1的生物学功能。经验证,加入AVI标签的PD-1可被生物素化,并与细胞表面展示的PD-L1结合;同时,经Biotin-A-（K）-FITC-ALPETGG标记的PD-L1亦可与细胞表面展示的PD-1结合。因此,本实验完成了PD-1/PD-L1的表达纯化及特异性标记,并建立了可用于检测PD-1/PD-L1生物学功能的流式细胞检测方法,为后续开展纳米抗体的筛选打下了坚实的基础。
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