化学药物导致的多药耐药性是临床肿瘤化疗失败的主要原因。研究表明,Bcl-2的过度表达可抑制肿瘤细胞凋亡,增强其对大多数药物的抵抗性,与肿瘤耐药性的发生密切相关;而来源于孤儿核受体Nur77的肽段NuBCP-9(N9)能特异性结合Bcl-2蛋白,使其从抗凋亡蛋白转变为促凋亡蛋白,提高肿瘤的药物敏感性;但N9存在循环半衰期短、脂溶性差不能穿透细胞膜的缺陷。因此利用纳米药物递送系统进行N9的体内递送,实现耐药性肿瘤的有效治疗,具有较大的临床应用价值。本课题旨在合成一种具有较小尺寸(～30 nm)和较大孔径(～7 nm)的介孔二氧化硅纳米载体,进行合适的表面官能团修饰,并进一步与树状大分子PAMAM G5组装,制备能同时运载N9和DOX的双重载药杂化纳米递送体系,实现对Bcl-2诱发的耐药性肿瘤的高效治疗。为此,本研究中构建了Bcl-2过表达的HeLa-Bc12和HepG2-Bc12细胞系作为耐药性肿瘤模型,采用共聚焦观察、流式凋亡分析和MTT活性测试等多种手段从体内和体外研究共转运纳米复合物的抗多药耐药性肿瘤效果。研究结果表明,双重载药纳米复合物在DOX 1 μg/ml剂量下48 h能导致约85%的HeLa-Bcl2细胞凋亡,IC50值仅为游离药物组的1/13,具有强大的诱导耐药性细胞凋亡作用。体内抗癌研究则发现,双重载药纳米体系在HepG2-Bc12裸鼠移植瘤模型内具有良好的肿瘤靶向和滞留能力,3 h即能携带药物到达肿瘤部位,24 h时肿瘤部位仍存在强烈荧光信号;抑瘤率高达89%,是同等剂量下游离药物组的5.6倍,在相同药物剂量下显示出强大的耐药性肿瘤治疗效果。综上所述,我们成功构建了一种双重载药纳米递送体系,能够同时进行大分子药物和化疗药物递送,实现耐药性肿瘤的联合用药治疗,为多肽类药物的体内递送、药物的联合应用以及耐药肿瘤的临床治疗提供新的策略。