【摘 要】
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脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol,DON),又称呕吐毒素(vomitoxin),属于单端孢霉烯族B类化合物,主要由禾谷镰刀菌等真菌产生,污染小麦、豆粕和玉米等谷类作物及其制品,对误
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脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol,DON),又称呕吐毒素(vomitoxin),属于单端孢霉烯族B类化合物,主要由禾谷镰刀菌等真菌产生,污染小麦、豆粕和玉米等谷类作物及其制品,对误食的人和动物产生广泛的毒性效应。DON的毒性作用主要表现为抑制DNA和蛋白质的合成、核糖体应激反应、炎症反应、抑制细胞增殖和产生细胞周期阻滞等。已有研究显示DON诱导人脐静脉内皮细胞、人结直肠癌细胞和人肠上皮细胞产生G2/M期周期阻滞,但其分子机制仍不清楚。实验室前期转录组学数据提示DON可促进细胞周期调控相关的两个重要转录因子EGR1和ATF3上调表达,本研究围绕EGR1与ATF3在DON诱导细胞G2/M期阻滞中的作用机制展开研究,主要取得以下研究结果:1、DON诱导HepG2细胞产生G2/M期阻滞分别用2μg/mL和4μg/mL DON处理HepG2细胞6 h、12 h、24 h和48 h,并通过流式细胞仪检测DON处理前后细胞周期的变化,结果显示DON作用下G2/M期的细胞比例显著增加,且4μg/mL DON比2μg/mL DON作用更强烈,但DON处理不同时间的阻滞效果差异不明显。2、EGR1在DON诱导细胞G2/M期阻滞中发挥关键作用qRT-PCR和Western blot实验结果显示DON显著上调EGR1和细胞周期抑制蛋白p21的表达。EGR1敲降后DON对p21的诱导作用和细胞G2/M期阻滞作用均受到抑制,说明EGR1是DON诱导细胞G2/M期阻滞的关键因子。3、ATF3?Zip2a/2b在DON促进EGR1上调表达中发挥重要作用ATF3?Zip2a/2b是ATF3缺失bZIP区域2a/2b段的蛋白变体,2μg/mL DON分别处理HepG2细胞6 h、12 h、24 h和48 h后,ATF3?Zip2a/2b上调表达。进一步研究显示,过表达ATF3全长蛋白抑制DON对EGR1的诱导作用,过表达ATF3?Zip2a/2b变体增强DON对EGR1的诱导作用,表明ATF3?Zip2a/2b在DON诱导EGR1表达过程中发挥重要作用。4、DON通过H3K27ac和H3K9ac促进ATF3?Zip2a/2b的表达2μg/mL DON处理下组蛋白乙酰化酶P300和PCAF强烈上调。染色质免疫共沉淀结果显示,DON处理下P300对应的H3K27ac和PCAF对应的H3K9ac在ATF3启动子区富集程度增强。在siPCAF/siGCN5或siCBP/siP300的HepG2细胞中,DON不能诱导ATF3?Zip2a/2b上调表达,说明DON通过增强ATF3启动子区H3K27ac和H3K9ac修饰程度促进ATF3?Zip2a/2b上调表达。本课题明确了EGR1和ATF3在DON诱导HepG2细胞G2/M期阻滞中的重要作用,阐明了DON通过增强ATF3启动子区组蛋白H3K27ac和H3K9ac的修饰程度来诱导ATF3?Zip2a/2b表达,进而促进EGR1上调表达,导致HepG2细胞G2/M期阻滞的分子机制。研究结果对明晰DON的分子毒理具有重要理论意义。
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