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作为临床抗血小板治疗的“金标准”,阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病的二级预防和心血管风险水平较高者的一级预防。但自90年代以来临床医生发现并报道了阿司匹林抵抗现象,目前机制、治疗均未有重大突破,对阿司匹林的临床应用产生了一定的限制。糖尿病是阿司匹林抵抗的危险因素,糖尿病患者阿司匹林抵抗的心血管风险更高,糖尿病状态下的阿司匹林抵抗研究迫在眉睫。传统活血化瘀药治疗阿司匹林抵抗疗效确切,中药活性成分已成为阿司匹林抵抗治疗候选药物的来源。研究工作包括理论研究和实验研究两部分。一、理论及临床研究回顾分析(一)系统概述了阿司匹林抵抗的西医研究进展。(二)重点回顾了糖尿病状态下阿司匹林抵抗的机制与治疗。(三)回顾阿司匹林抵抗的中医研究进展并通过临床随机对照试验对中医药治疗阿司匹林抵抗疗效及安全性开展荟萃分析,明确阿司匹林抵抗研究进展,为实验研究设计提供前提条件。二、实验研究(一)研究目的1.建立实验性糖尿病状态下阿司匹林抵抗大鼠模型并评价。2.探讨糖尿病状态下阿司匹林抵抗产生的机制。3.体内实验观察川芎嗪单体协同阿司匹林预给药对糖尿病状态下中年大鼠的干预作用,研究其作用机制。4.体外实验探讨川芎嗪对高糖诱导的原代HUVEC细胞损伤、对水杨酸联合高糖诱导的原代HUVEC细胞损伤的作用与机制。(二)主要实验方法便携式血糖仪大鼠尾静脉采血检测空腹血糖；酶法检测大鼠血清TC、TG、FFA的水平；CHRONOLOG血小板聚集分析仪比浊法检测ADP、AA诱导的血小板聚集率；动静脉环路血栓形成法检测大鼠药物抗栓效果；放免法检测大鼠血浆TXB2、6-keto-PGF1α水平；LC/MS法检测大鼠血浆水杨酸谷浓度；PCR法检测大鼠肝脏代谢酶UGT1A1、1A6、 1A7、2B1及主动脉COX-2、IL-1β、 NLPRP3的mRNA表达；Western blot法检测主动脉及HUVEC细胞COX-2、IL-1β、NLPRP3的蛋白水平,细胞TLR4/MyD88/NF-κB通路蛋白水平；免疫组化法检测主动脉COX-2表达。Elisa法检测细胞上清液TNF-α、IL-1β、TXB2、 6-keto-PGF1α等水平。(三)主要结论1.实验性2型糖尿病中年大鼠长期大剂量予以阿司匹林后能够形成阿司匹林抵抗模型。2.糖尿病状态下阿司匹林抵抗发生的机制与阿司匹林代谢产物水杨酸的血药浓度密切相关,水杨酸血药浓度过高能够显著抑制大鼠主动脉COX-2表达,打破机体COX功能平衡,影响TXB2、6-keto-PGF1α水平,通过COX-2/PGI2途径降低阿司匹林抗血小板疗效。3.糖尿病状态下的水杨酸蓄积是机体代谢酶UGT1A1、1A6、1A7、2B1等共同作用的结果,以中老年雌性大鼠更为显著。4.川芎嗪能够通过改变糖尿病大鼠肝脏代谢酶mRNA水平显著改善病理情况下的水杨酸代谢,并通过COX-2/PGI2途径提高病理情况下阿司匹林的抗血小板疗效。5.川芎嗪体外通过COX-2/IL-1β/NLRP3以及TLR4/MyD88/NF-κB双通路抑制高糖损伤下原代HUVEC细胞的炎症因子、炎性蛋白表达,影响细胞TXB2、6-keto-PGF1α的释放水平。6.川芎嗪通过抑制COX-1蛋白表达、相对升高COX-2蛋白表达,恢复COX功能平衡,降低水杨酸联合高糖诱导的原代HUVEC损伤所释放的TXB2,提高TXB2/6-keto-PGF1α水平。通过TLR4/MyD88/NF-κB通路降低炎症水平。提示川芎嗪多途径、多环节、多靶点减轻高糖对血管内皮细胞的损伤,有望引领糖尿病状态下阿司匹林抵抗防控新常态。