【摘 要】
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目的卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,现有的治疗方法不能显著改善卵巢癌患者的不良结局。本研究利用PEG-PLGA纳米载体共载光敏剂ICG和免疫佐剂MPLA,并在载体表面修饰肿瘤靶向肽TMTP1,构建cTMTP1@PEG-PLGA-ICG/MPLA（简称TP1-IM）纳米胶束,再联合使用免疫检查点抑制剂,实现光热治疗联合免疫治疗来治疗卵巢癌。方法1.使用纳米沉降法制备PEG-PLGA载体表面修饰靶向
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目的卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,现有的治疗方法不能显著改善卵巢癌患者的不良结局。本研究利用PEG-PLGA纳米载体共载光敏剂ICG和免疫佐剂MPLA,并在载体表面修饰肿瘤靶向肽TMTP1,构建cTMTP1@PEG-PLGA-ICG/MPLA（简称TP1-IM）纳米胶束,再联合使用免疫检查点抑制剂,实现光热治疗联合免疫治疗来治疗卵巢癌。方法1.使用纳米沉降法制备PEG-PLGA载体表面修饰靶向肽TMTP1且负载ICG和MPLA的TP 1-IM纳米胶束,检测此胶束的理化性质。2.体外通过CCK-8实验、Calcein/PI染色实验检测TP1-IM胶束在NIR激光照射下对卵巢癌细胞的杀伤效应。3.体外通过细胞免疫荧光实验和流式细胞术检测TP1-IM胶束在激光照射下的免疫激活作用。4.构建单侧卵巢癌皮下瘤模型小鼠,检测TP1-IM胶束在体内对卵巢癌皮下瘤的靶向性。5.构建单侧卵巢癌皮下瘤模型小鼠,检测TP1-IM胶束在NIR激光照射下的体内免疫激活作用。6.构建单侧卵巢癌皮下瘤模型小鼠,检测TP1-IM胶束介导的光热治疗和免疫治疗对卵巢癌的抑瘤效果。7.构建卵巢癌双侧皮下瘤模型鼠和腹腔转移模型鼠,评估TP1-IM胶束和anti-PD-L1联合使用抑制卵巢癌转移的效果。8.解剖双侧瘤模型鼠中的第二侧肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结和脾脏,检测组织中免疫细胞的表达,探究联合应用TP1-IM胶束和anti-PD-L1抑制卵巢癌转移的机制。9.构建卵巢癌复发模型小鼠,评估TP1-IM胶束和anti-PD-L1联合使用抑制卵巢癌复发的效果,并对机制进一步探索。结果1.成功制备出TP1-IM纳米胶束,此胶束水合粒径大小为160 nm左右,保留了 ICG的NIR荧光特性和产热性能,且在体外能特异性靶向ID8细胞。2.TP1-IM胶束体外在NIR激光照射下能有效地杀伤ID8细胞。3.TP1-IM胶束体外在NIR激光照射下能诱导ID8细胞发生免疫原性死亡,刺激BMDCs成熟。4.TP1-IM胶束在体内能特异性靶向ID8皮下瘤。5.TP 1-IM胶束体内在NIR激光照射下能刺激DCs激活,促进血清中细胞因子TNF-α、IL-12p70、IFN-γ 的分泌。6.TP1-IM胶束介导的光热治疗和免疫治疗能明显抑制卵巢癌生长,延长荷瘤鼠的生存期。7.TP1-IM胶束和anti-PD-L1联合使用可明显抑制卵巢癌转移。8.TP1-IM胶束和anti-PD-L1联合使用可促进肿瘤转移灶中CTLs的浸润,降低Treg细胞浸润的比例,并能激活全身性抗肿瘤免疫反应。9.将TP1-IM胶束和anti-PD-L1联合使用,可以有效抑制卵巢癌复发。机制研究发现两者联合应用能提高脾脏中免疫记忆性T细胞的比例。结论TP1-IM胶束能够特异性地靶向卵巢癌,在NIR触发下所介导的光热治疗能诱导ID8细胞发生免疫原性死亡,在MPLA的辅助下形成内源性原位肿瘤疫苗,激活机体产生抗肿瘤免疫反应,有效地抑制卵巢癌的生长。此外,将TP1-IM胶束和anti-PD-L1联合使用能明显地抑制卵巢癌的转移和复发。总而言之,本研究表明TP1-IM胶束为卵巢癌的治疗提供了一种新的选择。
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