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目的:通过建立SD大鼠孕期高雄激素暴露的方法建立子代神经行为学异常的动物模型,用行为学实验检测其是否具有相关行为改变;用免疫荧光检测高雄暴露对大鼠海马齿状回(DG)区域神经发生的影响,且给予慢性氯化锂(lithium)处理研究其对神经行为学异常及神经发生的作用,进一步探索慢性lithium逆转该异常的可能机制,为临床早期干预提供实验依据和理论基础。方法:SD大鼠分为对照组(CTL组)、高雄激素暴露组(HA组)、氯化锂处理组(LICL组)、高雄激素暴露+氯化锂处理组(HA+LICL组)。HA组和HA+LICL组孕鼠孕期予以皮下注射来曲唑(letrozole)1μg/kg,每天一次(从G0到G20),产后子鼠LICL组及HA+LICL组给予lithium(2mmol/kg)腹腔注射,CTL组和HA组给予等量的生理盐水。并收集孕鼠血清采用ELISA法检测睾酮及雌二醇水平。PND42-56采用强迫游泳装置检测大鼠的抑郁样行为;采用高架十字迷宫装置检测焦虑状态;采用三箱动物社交行为学实验检测社会交往能力;用旷场实验检测大鼠重复刻板样行为。PND56时大鼠连续3天腹腔注射Brdu(100mg/kg),大鼠麻醉后用PBS及4%的多聚甲醛心室灌注,并取其脑组织4℃固定48h。用免疫荧光检测海马齿状回神经发生的变化。双皮质素(Doublecortin,DCX)抗体检测未成熟神经元的变化,用Brdu和成熟神经元特异性核蛋白标志(NeuN)及星形胶质细胞标志(GFAP)抗体检测神经元及星形胶质细胞表型的变化。蛋白免疫印迹实验检测海马组织Wnt/β-catenin信号通路成员β-catenin、DVL2、GSK-3β、TCF-4表达变化。结果:HA组及HA+LICL组大鼠与CTL组比较血清睾酮升高(P<0.05);4组雌激素比较无明显差异(P>0.05)。强迫游泳实验结果显示挣扎时间HA组较CTL组明显减少(P<0.05),不动潜伏期差异无统计学意义(P>0.05);高架十字迷宫实验检测发现HA组较CTL组开臂滞留时间及次数均增加,而lithium处理的HA+LICL组较HA组开臂滞留时间及次数减少(P<0.05),接近CTL组水平;旷场实验发现梳理次数HA组低于CTL组(P<0.05),站立次数HA+LiCL组低于HA组(P<0.05);社交行为学实验发现4组大鼠交流时间与玩玩具时间无明显差异(P>0.05)。免疫荧光实验结果:孕期高雄激素暴露造成了子代大鼠海马齿状回神经发生障碍。HA组新生DCX阳性神经细胞与CTL组大鼠相比明显降低(P<0.05),而lithium处理促进了神经祖细胞(NPC)的分化(P<0.05),HA+LICL组和CTL组相比差异无统计学意义(P>0.05)。孕期高雄激素暴露同时也造成了NPC增殖的减少(P<0.05),HA组Brdu和NeuN共表达的神经元明显低于CTL组(P<0.05),lithium处理发现同样促进了NPC的增殖(P<0.05),HA+LICL组和CTL组Brdu和NeuN共表达的神经元相比差异无统计学意义(P>0.05)。孕期高雄激素暴露对GFAP和Brdu共表达的星形胶质细胞没有影响。结论:大鼠孕期高雄激素暴露会导致子代焦虑、抑郁样行为表型,导致大鼠海马齿状回神经发生障碍。而lithium使用对高雄激素暴露相关的子代焦虑、抑郁样表现有一定的缓解作用。目的:研究高雄激素对成神经瘤细胞(N2a细胞)增殖凋亡及突触蛋白表达的影响。方法:体外培养小鼠N2a细胞系,letrozole处理24h,lithium干预24h后,采用细胞增殖CCK-8实验检测letrozole及lithium对N2a细胞增殖的影响;流式细胞术检测各组细胞周期和细胞凋亡的变化;用western blot及原位杂交方法检测Wnt/β-catenin信号通路成员β-catenin、DVL2、GSK-3β、TCF-4表达及letrozole作用靶点酶CYP19A1的表达变化;免疫荧光检测N2a神经元细胞树突标志物MAP2和突触标志物Synaptophysin的表达变化。结果:细胞增殖CCK-8实验检测发现HA组、LICL组、HA+LICL组较Ctr组增殖细胞均增多(P<0.05),且HA+LICL组较HA组更明显(P<0.05)。细胞周期检测显示HA组较CTL组S期延长(P<0.05),HA+LICL组较HA组S期缩短。HA组较CTL组凋亡细胞比例增加(P<0.05),HA+LICL组较HA组无明显变化(P>0.05)。原位杂交及Western blot检测4组β-catenin、DVL2、GSK-3β、TCF-4、CYP19A1无明显差异。免疫荧光显示4组MAP2和Synaptophysin表达部位及表达量有差异,HA组MAP2和Synaptophysin较CTL组表达减少,HA+LICL组较HA组表达有所增加。结论:高雄激素可促进N2a细胞增殖,诱导其凋亡,lithium可促进N2a细胞增殖;且高雄激素可影响突触蛋白的表达。