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磷酸瑞格列汀片是治疗2型糖尿病的一类新药,是默沙东公司开发的磷酸西格列汀的“me-too”类药物。磷酸瑞格列汀入血后脱去磷酸盐,生成瑞格列汀,在体内经代谢后生成其活性代谢产物瑞格列汀酸,两种物质均是DPP-4抑制剂,在体内可以高选择性的抑制DPP-4活性,使DPP-4无法对肠促胰素GLP-1和GIP起作用,进而延长肠促胰素的半衰期,起到降低体内血糖浓度的作用。糖尿病是一种代谢紊乱疾病,患者都会有不同程度的肾功能不全,临床上治疗糖尿病时,需要根据肾功能衰竭的程度来调节用药剂量。目前还没有对磷酸瑞格列汀相关的药代动力学研究报道。本试验建立一种同时测定人血浆、尿液中的瑞格列汀和瑞格列汀酸浓度的液相色谱-串联质谱技术(LC-MS/MS)的定量分析方法,用于肾功能不全受试者的临床药代动力学研究。研究方法:血浆或者尿液样品经冰甲醇沉淀蛋白,上清液用纯水稀释处理后,经Agilent Eclipse Plus C18色谱柱分离,以甲醇-0.1%甲酸水溶液为流动相梯度洗脱后,进入质谱系统检测。采用电喷雾离子源(ESI源),多重反应监测模式进行正离子检测。测定血浆样品中瑞格列汀和瑞格列汀酸的线性范围分别为0.100-100 ng/mL和0.300-500 ng/mL。测定尿液样品中瑞格列汀和瑞格列汀酸的线性范围分别为5.00-5000 ng/mL和10.0-10000 ng/mL。根据指导原则的要求进行了完整的方法学确证。应用所建立的分析方法,研究磷酸瑞格列汀片肾功能不全受试者体内药代动力学特征。研究结果:本研究建立了测定血浆或者尿液样品中瑞格列汀、瑞格列汀酸浓度的LC-MS/MS定量分析方法,该方法具有简便、快速、灵敏、准确、精密、专属性强、残留少、回收率高、重现性好等优点。本方法符合国家相关规范要求,能够满足临床药代动力学研究需要。肾功能不全受试者口服50mg的磷酸瑞格列汀片后,不同程度的肾功能不全受试者体内的药代参数有很大的差异。正常肾功能受试者服药后,瑞格列汀和瑞格列汀酸的 AUC0-∞分别为 176 ± 26.5 ng/mL·h 和 1800 ± 567 ng/mL-h,Cmax分别为 20.5 ± 7.14 ng/mL 和 389 ± 102 ng/mL,t1/2 分别为 13.4 ± 1.90 h 和 12.8 ± 3.90 h。轻度肾功能不全的受试者服药后,瑞格列汀和瑞格列汀酸的AUC0-∞分别为189± 43.1 ng/mL·h和2370 ± 425 ng/mL-h,Cmax分别为 31.7 ± 6.63 ng/mL 和 588±155 ng/mL,t1/2分别为15.2±3.50h和15.8±5.30h。中度肾功能不全的受试者服药后,瑞格列汀和瑞格列汀酸的AUC0-∞分别为254 ±80.1 ng/mL·h和4165± 1147ng/mL-h,Cmax分别为 25.8 ± 6.01 ng/mL 和 642 ± 132 ng/mL,t1/2 分别为 21.8 ± 4.10 h 和 18.5±3.90h。重度肾功能不全的受试者服药后,瑞格列汀和瑞格列汀酸的AUCo-∞分别为 389 ± 72.0 ng/L·和 7877 ± 2329 ng/mL·h,Cmax分别为 42.7 ± 15.6 ng/mL和1034±312ng/mL,t1/2分别为12.6±7.70h和17.1±7.00h。终末期肾病未透析的受试者服药后,瑞格列汀和瑞格列汀酸的AUC0-∞分别为501 ± 135ng/mL-h和 16669 ± 2827 ng/mL·h,Cmax分别为 38.2 ± 13.2 ng/mL 和 1275 ± 347 ng/mL,t1/2分别为 15.4 ± 3.40 h 和 14.0 ± 4.70 h。随着肾脏衰竭的增加,肾功能不全受试者较正常肾功能受试者的AUC、Cmax逐渐增加,而t1/2变化不明显。肾功能不全受试者口服磷酸瑞格列汀片96h后,正常肾功能受试者、轻度、中度、重度肾功能不全和终末期肾病未透析受试者,尿中的两种物质总的累积排泄率分别为:78.2 ± 15.8%,78.6 ± 14.6%,61.3 ± 23.3%,64.4 ± 14.3%,34.3 ± 20.2%。肾脏的衰竭导致其对药物的排泄功能降低,药物在体内的滞留时间延长,累积排泄率降低。