【摘 要】
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目的:探讨在衰老的过程中,晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products,AGEs）是否能够通过髓样分化蛋白2（myeloid differentiation 2,MD2）-toll样受体4（toll-like receptor 4,TLR4）途径介导慢性炎症,导致心肌重构、慢性心力衰竭。方法:动物水平研究,12只SD大鼠分成对照组,n=6（月龄3个月）与老年组
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目的:探讨在衰老的过程中,晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products,AGEs）是否能够通过髓样分化蛋白2（myeloid differentiation 2,MD2）-toll样受体4（toll-like receptor 4,TLR4）途径介导慢性炎症,导致心肌重构、慢性心力衰竭。方法:动物水平研究,12只SD大鼠分成对照组,n=6（月龄3个月）与老年组,n=6（月龄24个月）。对比2组心肌HE形态学差异、Masson染色计算心肌胶原容积。对比二者心超结果,评价心功能。通过ELISA法对比二者AGEs-MD2、白介素6（interleukin-6,IL-6）、氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide,NT-pro BNP）表达差异。心肌组织行Western blot及RT-PCR,判断对照组与老年组心肌MD2、TLR4及其下游炎症因子表达情况。细胞水平研究,H9C2细胞分为4组,正常对照组、AGEs组、正常+MD2抑制剂组、AGEs+MD2抑制剂组。通过ELISA法对比四组AGEs-MD2表达差异,行Western blot及RT-PCR,判断四组TLR4的胞内衔接蛋白髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88,My D88）及炎症因子IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）表达情况。临床水平研究,48名入组患者,分为对照组,年龄<65岁（n=21）,老年组年龄≥65岁（n=27）,对比两组AGEs-MD2水平差异,评估AGEs-MD2水平与年龄、IL-6、NT-Pro BNP、E/A比值的相关性。结果:动物水平研究,老年组血浆AGEs-MD2复合物在OD450处吸光度较对照组增高（P<0.01）。血浆中IL-6、NT-pro BNP表达含量较对照组增高（P<0.01）。心超结果示老年组左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径较对照组升高,E/A值下降。与对照组相比,老年组心肌细胞肥大、排列紊乱、过度纤维化。老年组心肌组织中My D88、IL-6m RNA表达水平较对照组增高（P<0.05）,核因子κB抑制蛋白α（Inhibitor of nuclear factor kappa-B alpha,Ik Bα）m RNA较对照组下降。老年组心肌组织AGEs、TLR4、MD2蛋白表达量较对照组相对较高（P<0.01）。细胞水平研究,AGEs组细胞AGEs-MD2复合物在OD450处吸光度较其它组增高（P<0.05）;AGEs组My D88蛋白表达水平较其它组增高（P<0.05）;AGEs组IL-6、TNF-αm RNA相对表达水平较其它组明显增高（P<0.05）。人群研究中,校正血肌酐后,老年组血浆AGEs-MD2相对吸光度仍明显高于对照组,且血浆AGEs-MD2水平与年龄、NT-Pro BNP、IL-6正相关,与E/A水平负相关（P<0.05）。结论:随着衰老过程在体内集聚的AGEs可以通过MD2-TLR4-My D88经典炎性通路介导的慢性炎症,引起心肌纤维化、心脏重构和心功能下降,MD2抑制剂可在一定程度上抑制这种效应;人体内血浆AGEs-MD2水平随年龄升高,且与心脏舒张功能相关。
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