研究背景流行性腮腺炎（简称“流腮”）是一种由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道传染病,能够引起耳聋、脑炎等严重的并发症,造成较为严重的疾病负担。尽管流腮可以通过接种疫苗获得免疫,但在疫苗接种率较高的情况下流腮的流行仍然呈现出了明显的季节性趋势,说明气象因素与流腮发病之间可能具有显著的相关关系。近年来,气候变化仍在继续,全球变暖的问题一直没能得到有效的解决,极端天气事件频发不仅影响了人们的日常生活,也影响了许多传染病的传播,对人群健康产生了极大的危害。因此,在疾病防控中如何考虑气象因素对流腮发病的影响,具有重要的公共卫生意义。综述大量文献发现,气象因素对传染病影响的研究主要分为两大类,一类是直接构建气象因素与病例数之间的联系并进行定量分析,另一类则是理论性研究,主要采用传染病动力学模型探索传染病的传播机制。前者操作简单且模型灵活、可调节,常用于分析气象因素对传染病发病风险的影响,目前大多数针对气象因素和流腮的研究均采用此类方法,但通常只针对某一特定区域或使用单一统计方法,容易忽视不同城市间气象因素对流腮发病的效应差异以及气象因素对流腮发病的交互作用;利用传染病动力学模型分析气象因素对传染病发病影响的研究,目前主要针对于登革热、流感等疾病,对流腮等传染病的研究相对较少,即使有部分研究利用了动力学模型,但也较少纳入气象因素并考虑年龄结构产生的影响,因此分析往往不够全面,难以得到更接近真实场景的研究结果;而且大多数研究在得到气象因素对流腮发病的影响后,往往不再进一步分析不同城市或地区间流腮发病的风险差异并据此对流腮进行预测预警,因此未能全面进行区域风险评估,难以实现对流腮的精准防控。因此,本研究基于山东省流腮发病资料,首先描述流腮的流行病学特征,再全面地、系统地对山东省所有地区或地市进行气象因素与流腮发病间的效应分析,探讨不同地市间效应差异的来源,识别脆弱亚组人群;其次,通过构建纳入气象因素、具有年龄结构的动力学模型分析气象因素在流腮传播机制中的作用;最后,对山东省17地市进行区域性风险评估,并对流腮高发、高风险的地市进行预测预警,实现其精准防控。本研究系统分析了山东省流腮流行病学特征、气象因素与流腮发病效应关系、识别脆弱人群并进行了区域风险评估以及预测预警,研究结果可以帮助地方政府部门和相关防疫机构提前应对不良天气,防患于未然,为实现流腮的早期预防、减少疾病地传播、降低发病风险提供科学理论依据和决策支持,真正做到对流腮的精准防控,也可以为其他呼吸道传染病防控提供可借鉴的理论方法和技术支持。资料与方法1.数据收集与整理山东省2009～2017年流腮个案数据均来自中国疾病预防控制信息系统（China Information System for Diseases Control and Prevention,CISDCP）。2009～2017年的气象数据来自中国气象科学数据共享服务系统。同期的社会、经济和人口学数据来自于山东省统计局2009～2017年统计年鉴。所有数据均由相关部门和专业人员进行了质量控制,根据研究需求对数据进行清洗并按不同时间尺度整理为数据集。2.统计方法（1）对山东省2009～2017年流腮发病数据进行时间、空间和人群的流行病学特征描述。（2）气象变量与流腮病例数的效应分析。首先,先采用地理探测器中的分异及因子探测器初步探测山东省不同地区中对流腮发病影响较大的气象因素,再将这些变量分别采用分布滞后非线性模型（Distributed lag nonlinearmodel,DLNM）对17地市进行分析,并通过meta分析获得城市水平的合并效应,探索经济、人口等因素对不同地市间效应的异质性;其次,先利用交互作用探测器探测各气象区中气象因素对流腮发病的交互作用最大的变量,选择这些变量采用广义可加模型（Generalized additive model,GAM）的惩罚样条获得二元反应曲面,分析不同地区气象因素对流腮发病交互作用的异同之处,再利用综合指标代替交互作用,采用DLNM同时探讨气象因素及其交互作用和时间滞后共同对流腮发病产生的影响;最后,根据上述所有分析,识别在不同气象因素或气象因素综合指标下流腮发病的潜在脆弱人群。（3）假定气象因素通过影响流腮病毒的传染力而影响流腮的季节性流行,并基于年龄结构,构建将人群分为易感类（S,Susceptible）、免疫类（V,Vaccinated）、潜伏类（E,Exposed）、染病类（I,Infections）、移除类（R,Removed）5 类的 SVEIR 传染病动力学模型。对气象因素进行主成分分析并取前2个主成分,将气象因素主成分纳入流腮的传染力函数。通过迭代滤波的方法获得关键参数的估计值以及置信区间,进而获得气象因素在流腮传播机制中的解释度。（4）分别以归因风险（Attributable risk,AR）、有效再生数（Effective Reproduction Number,Re）以及综合风险评估指标对山东省17地市进行区域性风险评估。山东省各地市温度致流腮人群发病的归因风险采用向后视角基于分布滞后非线性模型计算得到;基于泊松过程的有效再生数计算方法用于评估山东省不同疫苗接种时期各地市流腮的传播能力;山东省各地市气象因素所致流腮发病的综合风险,通过基于人群暴露度、危险性、敏感性和脆弱性的综合风险评估框架进行评估。（5）对区域风险评估识别出的山东省流腮高风险、高发地市,利用气象因素,分别采用广义可加模型、随机森林（Random forest,RF）和支持向量机（Support Vector Machine,SVM）构建流腮发病的预测预警模型。通过拟合优度R2和均方根误差（Root mean square error,RMSE）评价模型的预测效果,采用灵敏度、特异度、受试者工作曲线（Receiver operatorcharacteristics,ROC）下面积等指标评估模型的预警效果,并利用移动百分位数法改变预警阈值进行敏感性分析。研究结果1.山东省及其各地市流腮的发病具有明显的人群、时间和空间分布特征。山东省流腮的流行总体呈现从平稳状态到先上升、再下降的总体趋势;各地市流腮总发病数中男性占比61.27%～9.82%,均为男性病例数多于女性,高发病率年龄段为5～14岁,发病人群中占比最高的是学生、幼托儿童、散居儿童,共占总病例的87.83%。各地市流腮的季节性流行特征为每年存在春夏峰、冬季峰两个高峰,分别出现在4～7月、12～1月（次年）,冬季峰在学生群体中非常明显而在儿童群体中并不明显;山东省各区县高发年龄组发病率的空间分布大致呈现出西部地区高于东部地区的特点。2.气象因素与流腮发病数之间均呈现出明显的非线性相关关系,不同地区和地市间气象因素对流腮的发病风险不同。日平均温度对流腮发病的影响最大,其次为日照时数、日平均相对湿度和日平均风速,以14.7℃（温度中位数）为参照,滞后时间为25天时低温对山东省各地市流腮发病的合并效应表现为危险效应,温度为-12.6℃时风险最高（RR=1.871,95%CI:1.182～2.961）,较低的人均国内生产总值（Grossdomestic product,GDP）、城镇人口比例和较高的人口密度、出生人口数对低温时流腮发病均具有更高的风险,但合并效应异质性的主要来源是中小学生比例,高温对不同地市的影响不同,对部分城市表现为危险效应,但对其余地市表现为保护效应且无统计学意义;不同地区受到不同气象因素对流腮发病交互作用的影响,但主要是由温度、湿度、风速和日照时数构成。与其他地区相比,鲁西北地区和鲁中地区的发病风险偏高,但交互作用的二元反应曲面与其他地区类似,半岛地区气象因素对流腮发病的交互作用与其他地区的差异最大,且在地理探测器的探测中,日平均降水量只在半岛地区有意义;山东省低温、低温湿指数、低风寒指数的合并效应识别出的主要脆弱人群是男性、11～14岁年龄组、幼托儿童、散居儿童。3.利用构建的SVEIR动力学模型估计了流腮的传染力以及潜伏期、传染期等流行病学参数,并发现流腮的流行不仅与不同年龄组间的接触率有关,还同时受到气象因素的影响。模型的拟合结果显示济宁市病例数大致呈现逐渐上升的趋势,其中5～9岁和10～14岁年龄组病例数较多,与济宁市2009～2013年流腮上报病例数的趋势基本一致。流腮发病的平均潜伏期约为2.488周（95%CI:1.818～3.300）,平均感染期约为2.688周（95%CI:2.513～3.039）,最佳拟合模型为气象因素滞后3周时的模型,拟合优度为0.726,均方根误差8.020。总体来说,模型对气象因素的滞后周数不十分敏感,气象因素对济宁市流腮季节性流行趋势的解释度为36.39%。4.温度对山东省各地市流腮的发病风险具有显著差异。山东省归因于日平均气温暴露的流腮发病人数占总病例数的9.93%。低温致流腮人群归因风险较高的城市主要分布在鲁中地区和鲁南地区,低温对淄博市的影响最大,可归因于低温的病例占淄博市总病例的18.07%,高温致流腮人群归因风险最低的菏泽市,占菏泽市总病例数的12.37%;山东省不同地市在流腮疫苗1剂次接种时期,流腮的有效再生数为1.016～1.218,中位数为1.046,经过2剂次疫苗接种后,有效再生数降低为1.004～1.046,中位数为1.014;在综合风险评估框架中,鲁中地区和鲁西南地区暴露度较高,鲁西南、鲁南地区敏感性较高,鲁中地区和半岛地区适应性较高,鲁中和鲁南等地区因寒潮导致的综合风险相对较高,鲁西南和鲁西北地区因热浪导致的综合风险相对较高,由低温、极低温引起流腮发病的综合风险较高的城市为聊城市、临沂市、枣庄市等。5.通过对流腮高发、高风险的地市进行预测预警,发现与随机森林和支持向量机相比,广义可加模型具有更好的效果。广义可加模型的结果显示,在普通年份（平稳趋势）和高发年份（上升趋势）,青岛市测试集的R2最高,灵敏度均在0.857以上,ROC曲线下面积（Areasunderthe curve,AUC）达到0.941和0.977;枣庄市测试集的R2在预测高发年份时较低,但预测普通年份时最高,且两种情况下的灵敏度和特异度均在0.944以上,AUC均在0.972以上。在对预警阈值进行敏感性分析时,无论对那种趋势进行预测,广义可加模型的灵敏度和特异度均在0.857以上,AUC均在0.939以上,能够准确捕捉流腮的流行趋势。研究结论1.近年来,山东省流腮流行仍呈现出明显的季节性,每年均存在2个峰值;高发年龄组为5～9岁和10～14岁年龄组,其中0～4岁年龄组发病数的年度增加百分比相对于其他高发年龄组明显偏低;根据流腮春夏峰峰值是否显著高于冬季峰峰值,可以将山东省按季节性流行特征划分为两个流行病学分区。2.不同气象区和地市气象因素对流腮发病的影响存在明显的区域性差异,影响最大的气象因素是温度;低温对山东省各地市的影响最大,且中小学生所占比例对其有修饰效应;温度、相对湿度、风速和日照时数及其交互作用对鲁西北地区流腮发病的影响最大;男性、11～14岁年龄组、幼托儿童、散居儿童人群是低温、低温湿指数和低风寒温度识别的主要脆弱人群。3.基于温度、相对湿度、风速和日照时数与流腮病毒传染力的关联机制,本研究所构建的具有年龄结构的动力学模型能够较好地拟合流腮发病的趋势,可以解释气象因素对流腮季节性流行趋势的重要作用,以及不同年龄组人群之间的接触率对流腮传染力的重要影响。4.低温和极低温对流腮人群发病的归因风险在鲁中地区较高,而高温和极高温主要影响了鲁西南地区和鲁中地区。在全面对山东省适龄儿童进行疫苗接种后,山东省流腮的有效再生数逐渐趋近于1;温度以及与温度相关的极端天气事件对山东省流腮发病综合风险在不同地区存在差异,但总体表现为山东省南部地区风险较高。5.通过对山东省流腮进行流行病学特征描述、效应分析、区域风险评估的系统性分析,可以利用气象因素并基于广义可加模型对流腮高发、高风险地市进行预警预测,该模型具有良好的预测预警效果,能够在流腮流行呈现平稳趋势和处于上升状态时准确进行预警,该方法操作简单、实用性强,可用于对山东省流腮的精准防控,具有可推广性。创新性1.分别利用描述性、分析性、理论性研究的方法,分层次、系统地探究了气象因素对流腮发病的影响,并对各个地市全面地进行了风险评估,构建了利用气象因素对山东省流腮进行精准防控的研究体系,为流腮的预防和控制策略提供科学依据。2.构建了融合气象因素的流腮动力学模型,率先进行了气象因素在流腮传播机制中的理论性研究。相对于分析性研究方法,该模型额外考虑了不同年龄组间接触率以及疫苗接种率的影响,并且气象因素对流腮发病数的解释度更高。3.利用温度以及包含温度的气象因素综合指标识别出了流腮发病的脆弱人群,并确定了需要相关防疫部门重点关注的脆弱人群。