髓系敲除GGPPS1减轻内毒素诱导的急性肺损伤的机制研究

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急性肺损伤(acute lung injury, ALI)是由非心源性的各种肺内和肺外致病因素引起的急性进行性缺氧性呼吸衰竭,病情进一步发展将形成急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS),最终引发多器官功能障碍,是临床常见病、多发病。由于对疾病发生发展过程认识的不足,目前临床对于改善ARDS患者严重的顽固性低氧血症的措施十分有限,现在依然没有理想的治疗手段,ARDS病死率始终居高不下。因此研究疾病的发病机制,在治疗ALI/ARDS、改善疾病的预后中显得尤为重要。ARDS发病机制错综复杂,研究表明其机制可能与机体正常炎症反应的过度激活有关。参与这种过度炎症的包括多种炎症细胞以及炎症介质。当炎症细胞接触到外源性、内源性刺激时会引起自身激活,同时释放更多的炎性因子使更多的细胞发生激活,这一细胞激活的过程与膜蛋白的活化有密切的联系。膜蛋白活化的一种重要的修饰方式是异戊二烯化修饰。常见的真核细胞中异戊二烯化修饰主要有香叶烯基化(GGPP修饰)和法尼烯基化(FPP修饰)两种,GGPP与FPP均来源于甲羟戊酸途径。既往研究发现使用他汀类(statins)药物即羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制齐(HMG-CoA reductase inhibitor)有缓解炎症的作用,但具体作用原理尚不明确,其中的一种可能性猜测是他汀类对下游GGPP和FPP的合成发生抑制,减少了膜蛋白异戊二烯化,从而对炎症的进展起到抑制作用。本研究小组前期研究已证实在ARDS病程中肺泡上皮细胞内GGPPS1表达水平发生改变,且GGPPS1表达水平的变化程度与肺部炎症水平有直接相关性。查阅文献,在SCI中尚未有报道表明此改变在炎症细胞中的变化及作用。在众多炎症细胞中,单核巨噬细胞在炎症早期阶段即发生激活,并能释放多种炎症因子,在炎症的进程中发挥重要的作用。因此本文主要针对ARDS病程中外周血单核巨噬细胞内GGPPS1表达水平的变化及作用进行探索研究。通过本文的研究我们发现:1.在ARDS病人或内毒素(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤模型中外周血单核巨噬细胞内GGPPS1表达显著增高;2.体外实验中发现LPS通过TLR-4/p38/MAPK途径在鼠源巨噬细胞系(Raw264.7)和人源巨噬细胞系(THP-1)中引起GGPPS1表达增高。3.髓系敲除GGPPS1会减少LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型肺组织中性粒细胞的招募,同时降低肺组织中蛋白、炎症因子的渗出,起到缓解过度炎症的作用。综上所述,我们的研究表明在ARDS病程中外周血单核巨噬细胞内GGPPS1表达显著增加,可能有增加中性粒细胞招募、炎症因子释放等加重炎症的作用。我们的实验结果一定程度阐释了蛋白异戊二烯化在急性肺损伤中的作用及他汀类药物可能的抗炎机理,为急性肺损伤的治疗提供了新的研究思路。
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