醋酸可的松,化学名17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯。属于肾上腺皮质激素类药物,主要用于治疗肾上腺皮质功能减退症,也可用于治疗自身免疫性疾病和过敏性疾病。对于醋酸可的松的合成,多是以17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(以下简称21-脱氧可的松)为原料,在C-21位上进行卤代反应,然后再与亲核试剂发生酯化反应得到产品。目前实现工业化生产的是碘代、酯化路线。本文参考有关文献,以21-脱氧可的松为原料,采用溴代、酯化新方法合成醋酸可的松,并对工艺进行了优化。具体工作主要体现在以下几个方面:(1)开展了以21-脱氧可的松为原料经C-3位羰基保护、成盐、溴代“一锅法”耦合生成1-(21-溴-17α-羟基-11,20-二酮孕甾-4-烯-3叉)吡咯烷氯化物(以下简称溴代盐)的合成路线的研究与优化。单因素实验考查了吡咯烷与21-脱氧可的松摩尔比、溴与21-脱氧可的松摩尔比、溴代反应时间、溴代反应温度对产品收率的影响。确定适宜的反应条件为(21-脱氧可的松量以1g计):n(吡咯烷):n(21-脱氧可的松)=1.3:1,n(Br2):n(21-脱氧可的松)=2.2:1,溴代反应时间6h,溴代反应温度35℃。此条件下,溴代盐的质量收率为76.1%(以21-脱氧可的松为基准)。缩短了反应步骤,而且收率较之前三步分开的总收率(65.8%)有了提高。(2)开展了由溴代盐到21-溴-17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(以下简称溴代物)的合成工艺研究与优化。通过对碱类型的考查,确定无机碱K2CO3为脱保护试剂。在此基础上单因素实验考查了溴代盐与K2CO3的摩尔比、反应温度、反应时间、乙醇与水的体积比对反应收率的影响。确定适宜的反应条件为(溴代盐量以0.15g计):n(K2CO3):n(溴代盐)=3:1,T=5℃,t=4h,V(乙醇):V(水)=1:11。此条件下,溴代物质量收率89.5%(以溴代盐为基准),收率较之前(78.5%)有了较大提高。(3)开展了由溴代物到醋酸可的松的合成工艺研究与优化。单因素实验考查了溴代物与醋酸钾的摩尔比、反应温度、反应时间、溴代物与醋酸酐的摩尔比对反应收率的影响,而且考查了相转移催化剂对反应的影响。确定适宜的反应条件为(溴代物量以0.15g计):n(溴代物):n(醋酸钾)=1:5,T=50℃,t=3h,n(溴代物):n(醋酸酐)=1:3,TBAB(5%,以溴代物质量计)。在此条件下,醋酸可的松的质量收率90.0%(以溴代物为基准),较之前(78.9%)有了较大提高。(4)建立了产品分析的TLC检测条件,并通过红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对溴代盐、溴代物、醋酸酸可的松的结构进行了表征。以21-脱氧可的松为原料,经溴代、酯化这一新颖的路线合成醋酸可的松分三步完成,适宜的反应条件下,本路线总收率为61.3%(质量收率,以21-脱氧可的松为基准)。此路线省去了一些中间产品的分离、缩短了反应步骤,而且通过工艺优化,改进了反应条件,提高了收率,具有潜在的工业生产价值。