桂皮酸(CA)是一种广泛存在于天然植物油中的酚酸类化合物,主要用作食用香料。除此之外,它还兼具抗炎、抗菌、抗癌、抗肿瘤以及抗氧化等多种药理活性。但由于其溶解度差、生物利用度低等缺点,给制剂研究造成了一定的困难。本部分通过固体分散技术和薄膜分散法两种不同的途径,制备两种桂皮酸缓释微丸,旨在提高药物的溶解度、增加稳定性,进而提高药物的生物利用度,从而进一步拓展桂皮酸的临床应用。全文主要分为以下五个部分:第一部分综述本部分主要对桂皮酸的药理作用进行了总结,对桂皮酸的相关制剂研究如气雾剂、胶囊剂、微丸剂等新型药物制剂进行了归纳。同时介绍了目前缓释微丸的研究进展,为本课题的后续研究奠定了基础。第二部分处方前研究本部分建立了高效液相色谱法测定体外样品中的桂皮酸含量,并进行了方法学考察。该方法专属性好,精密度高,线性范围为0.5-100μg·m L-1(n=3,R2=0.999);桂皮酸样品的日间、日内精密度RSD均小于2%;样品回收率均在97-101%之间。桂皮酸在不同pH介质(水、pH1.2缓冲液和pH7.4缓冲液)的平衡溶解度考察,结果显示溶解度随分散介质pH值的增加而增加,桂皮酸在水中的平衡溶解度仅为0.23 mg·mL-1,属于水难溶性药物,为后续的制剂开发提供了理论依据。第三部分桂皮酸缓释微丸的制备及其工艺优化本部分分别采用固体分散技术、脂质体技术增加药物溶解度,采用缓释包衣技术制备了桂皮酸的固体分散包衣缓释微丸(CSDP),同时以挤出滚圆技术实现了脂质体的固化,构建了桂皮酸脂质体骨架缓释微丸(CLMP)。以单因素法筛选优化了微丸中药物与各辅料的用量和比例,最终确定桂皮酸固体分散体包衣缓释微丸(CSDP)的最优处方为:桂皮酸(5%),羟丙甲基纤维素(HPMC K100)(5%),微晶纤维素(mcc)(75%),大豆磷脂(2.5%),聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)(12.5%)。缓释包衣液的处方为150ml无水乙醇体系中均匀分散乙基纤维素(ec)5g;聚乙二醇4000(peg4000)1g和滑石粉1.5g。桂皮酸脂质体骨架缓释微丸(clmp)的处方为:桂皮酸(1.3%),大豆磷脂(14%),胆固醇(2%),胆酸钠(10%),肉豆蔻酸异丙酯(10%),羟丙甲基纤维素(hpmck100)(10%),微晶纤维素(mcc)(52.7%)。第四部分桂皮酸缓释微丸的表征及体外评价本部分对制备的桂皮酸缓释微丸进行了形态和性质表征,主要包括sem形态观察、x-射线衍射(xrd)、体外释药特性考察等。热分析法(dsc)与xrd结果显示在固体分散体(csd)中桂皮酸结晶峰消失,桂皮酸以无定形形式存在;桂皮酸脂质体(cl)的粒度与zeta检测结果显示平均粒径为29.62nm,多分散系数pdi为0.150,zeta电位值为-19.78mv;透射电镜(tem)结果显示cl的粒径分布均匀,性质稳定,且桂皮酸脂质体骨架缓释微丸(clmp)的再分散性良好;sem显示制备的两种桂皮酸缓释微丸内部载体分布均匀,表面光滑。体外释药结果显示24h内两种缓释微丸均能明显降低药物的释放,且累积释放率均可达到80%。第五部分桂皮酸缓释微丸在新西兰兔体内的药物动力学研究本部分建立了桂皮酸在新西兰兔体内的分析方法,该方法处理的血浆样品对桂皮酸和内标均无干扰,专属性好,分离度高,符合方法学要求。同时利用该方法对桂皮酸制剂进行了药物动力学研究。结果表明,与原料药相比,csd的tmax和t1/2无显著变化,而cmax和auc0-24h显著提高。口服给药后,cl、csdp和clmp的cmax、tmax和t1/2均显著增加,药物体内半衰期延长,作用时间增加,且auc0-24h分别提高至20.6625±0.03129、20.4871±0.03105和22.7488±0.05729μg·h·ml-1。与原料药相比,csd、cl、csdp和clmp的相对生物利用度分别可达至216.43%,479.17%,475.11%和527.56%。两种缓释微丸(csdp和clmp)均能明显延长药物在体内的作用时间,半衰期分别延长至6.87h和8.49h。