论文部分内容阅读
研究背景：
缺血性脑血管病是全球发病率、致残率和死亡率都很高的疾病。缺血性脑卒中主要是由于颅内外动脉血管功能受损导致的，在我国尤其好发于颅内大脑中动脉(Middle cerebral artery,MCA)。大脑中动脉血管功能受损者其缺血性脑血管病发生的危险性显著增加。
经颅多普勒超声(transcranial Doppler ultrasonography，TCD)可以无创、实时、动态、安全、重复地监测血管狭窄程度、脑血管储备能力(cerebrovascular reserve，CVR)、斑块稳定性、侧支循环等血管内情况，是如今较方便的监测方法，其中检测斑块稳定性主要通过血管内微栓子存在与否来反映。研究表明，CVR下降和斑块稳定性受损是缺血性脑卒中的危险因素，有关如何才能使症状性MCA狭窄患者CVR和斑块稳定性改善的研究目前尚少。本研究主要探讨他汀类药物对经TCD发现的症状性MCA狭窄患者的CVR和微栓子阳性率的影响，为临床应用提供依据。
目的：
1.探讨不同剂量阿托伐他汀钙对症状性大脑中动脉狭窄患者脑血管储备能力的影响；
2.探讨不同剂量阿托伐他汀钙对症状性大脑中动脉狭窄患者微栓子阳性率的影响；
3、观察阿托伐他汀钙对症状性大脑中动脉狭窄患者脑血管事件再发率的影响。
研究对象和方法：
(1)研究对象：
1)连续纳入2015年9月-2017年4月在广州医科大学附属第三医院荔湾医院神经内科住院就诊的症状性MCA狭窄患者(包括单侧和双侧狭窄)；2)年龄50-80岁，性别不限；3)有清晰的颞部超声窗口，可清晰探及颅内血流动力学变化。排除标准：1)合并有其他的颅内或颅外血管狭窄；2)有严重肝肾功能损害，心房纤颤、心脏瓣膜病等严重心脏病及恶性肿瘤者；3)有甲亢、颅内动静脉畸形等影响TCD检测结果疾病者；4)mRS评分≥3分者；5)颈动脉彩超提示颈动脉狭窄≥50%者；6)不能配合CO2试验及微栓子监测者。
(2)研究方法：
1、一般情况调查及辅助检查：详细记录入选患者的年龄、性别、疾病史、吸烟史、饮酒史及内科检查。辅助检查包括：血常规、尿常规、肝肾功能、肌酸激酶、血脂、血糖、颈动脉超声等。
2、MCA狭窄TCD检查及判定：我院经颅多普勒超声诊断仪是由德国DWL公司生产的Multi-Dop×2TCD仪，利用QL3.0软件记录，所有入组患者均由具有5年或以上TCD检测经验的神经内科医生操作。受试者安静平躺于检查床上，操作者利用2MHz探头经颞窗处检查双侧MCA，并记录MCA收缩期血流速度(Vs)、舒张期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)、血流方向、频谱形态及搏动指数(PI)等参数进行脑血流动力学判定。MCA狭窄诊断标准：(1)收缩峰速度(Vs)≧140cm/s，或平均血流速度(Vm)≧120cm/s；(2)低频成分增加；(3)可有涡流和血管杂音出现；(4)可有狭窄处的远端和近端血流速度减低；(5)可有侧支循环。血管狭窄分级标准：140≦Vs≦180cm/s为轻度狭窄；180﹤Vs≦220cm/s为中度狭窄；Vs＞220cm/s为高度狭窄。
3、微栓子信号监测方法：应用微栓子信号监测评估症状性MCA狭窄患者斑块稳定性。在患者发病48小时内完成MES监测。采用德国DWL公司的Multi－Dop×2TCD检测仪，用QL3.0软件监测微栓子信号。患者仰卧平躺于检查床上，Spencer支架固定于双颞侧，以患侧大脑中动脉为监测部位，取样容积为5-10mm，取样深度为45-60mm，通过调节取样深度，将两个不同的取样深度分别置于狭窄处的近端和远端；微栓子信号阈值9dB，监测时间60min。在TCD监测仪监测的同时，操作者一直留意屏幕并观察患者是否有异动情况，实时记录微栓子信号。
4、CVR检测方法：应用TCDCO2试验评价患者CVR。采用德国DWL公司的Multi－Dop×2TCD检测仪，用QL3.0软件监测CVR。将2个2MHz探头用Spencer支架固定于双颞窗，监测血管取双侧MCA，取样门深(55～65mm)，调整增益等参数使血流背景活动清晰，待受检者双侧MCA血流速度基线平稳后，记录静息状态MCA平均血流速度，随后使患者吸入5%CO2和95%O2混合气体1min，诱发高碳酸血症，记录吸入气体后双侧MCA血流速度，取狭窄侧血流速度变化计算CVR，如果双侧MCA狭窄，则取两侧血流速度平均值作为该患者记录血流速度计算CVR。CVR计算方法：吸气后流速增加率＝(吸气后流速-吸气前流速)/吸气前流速×100%；
5、他汀类药物干预：入组的症状性MCA狭窄患者，按随机表随机分为两组，在常规抗血小板药物氯吡格雷，及高血压、糖尿病等基础疾病治疗基础上，分别予阿托伐他汀钙(辉瑞公司)10mg/d(低剂量组)及40mg/d(高剂量组)，每晚口服，共3个月。3个月后对两组患者均改为常规剂量阿托伐他汀钙治疗，其余治疗不变。
6、病例随访:对研究对象前3个月每月随访1次，观察患者脑血管事件的情况及药物副作用，随访的形式包括电话随访和定期来院回访；在治疗3个月后对首次MES监测阳性患者，复查MES；并对所有入组对象复查CVR。3个月后，对研究对象每3个月随访一次，观察患者脑血管事件情况及药物副作用，共随访1年。
7、统计学分析所有数据采用SPSS16.0软件包进行分析。计量资料用均数±标准差(x-±s)描述，计量资料组间比较采用独立样本t检验或校正t检验，计数资料用百分比描述，计数资料组间比较采用χ2检验分析或Fisher确切检验。
结果：
(1)研究对象基本资料：本研究经TCD筛选入组的症状性MCA狭窄受检者共224例(男性122例，女性102例)，随机分成低剂量组和高剂量组，每组112例；结束时完成随访208例，其中低剂量组102例，高剂量组106例。共失访16例(低剂量组10例，高剂量组6例)，其中10例药物依从性差，4例死亡(2例死亡原因肺部感染，1例死亡原因为胃出血，1例死亡原因为肺癌)，2例离开广州失访。失访的16例患者数据均剔除出本次研究。完成随访的208例受检者中，其中男性112例，女性96例，年龄50-80岁，平均(64.60±7.72)岁；其中低剂量组(男59例，女43例，平均年龄63.94±7.23)，高剂量组(男53例，女53例，平均年龄65.24±8.14)；两组入选病例在年龄、性别、糖尿病史、高血压病史、吸烟史、饮酒史、高脂血症史、冠心病史、肝肾功能、肌酸激酶、MCA狭窄程度差异均无统计学意义(P＞0.05)。
(2)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前CVR、MES阳性率比较：对低剂量组及高剂量组的CVR评价指标进行两独立样本t检验，低剂量组治疗前CVR(18.13±4.8%)与高剂量组CVR(17.88±4.9%)比较差异没有统计学意义(P＞0.05)；对低剂量组及高剂量组的MES阳性率进行χ2检验，低剂量组治疗前MES阳性例数(17例，16.7%)与高剂量组(20例，18.9%)比较差异没有统计学意义(P＞0.05)。
(3)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前后CVR的比较：低剂量组治疗前CVR为18.13±4.8%，治疗后为21.01±3.9%；高剂量组治疗前CVR为17.88±4.9%，治疗后为25.62±5,5%。对不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前后CVR进行配对t检验，结果显示低剂量组及高剂量组治疗前后CVR差异均有统计学意义(P＜0.05)。
(4)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前后CVR变化值比较：低剂量组治疗前后CVR差值2.89±4.0%，高剂量组治疗前后CVR差值7.74±6.7%，对不同剂量组阿托伐他汀治疗前后CVR变化值进行Levene法方差齐性检验，P＜0.05，方差不齐，对其进行两独立样本校正t检验，结果显示两者差异有统计学(P＜0.05)。
(5)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前后MES阳性率比较：低剂量组治疗前MES阳性者17例，治疗后6例；高剂量组治疗前MES阳性率20例，治疗后1例，分别对两组进行卡方检验，不同剂量组治疗前后差异均有统计学意义(P＜0.05)。
(6)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗后MES阳性率比较：治疗前低剂量组MES阳性者17例，高剂量组MES阳性者20例；治疗后低剂量组MES阳性者6例，高剂量组MES阳性者1例。对不同剂量组治疗后MES阳性者行Fish确切检验，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。
(7)不同剂量阿托伐他汀钙治疗后脑血管事件再发比较：在208例完成随访的患者中，低剂量组出现脑卒中再发者10例(10/102,9.80%)，高剂量组出现脑卒中再发者4例(4/106,3.77%)，不同剂量组间进行卡方检验，差异有统计学意义(P＜0.05)。
(8)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗后不良事件情况：所有入组患者在服用不同剂量阿托伐他汀钙随访期间，6例(4例高剂量组，2例低剂量组)出现AST、ALT轻度升高，3例(2例高剂量组，1例低剂量组)出现CK升高，但均未超过正常上限的2倍，未行停药处理。继续治疗后复查上述指标均恢复正常。
结论：
1.阿托伐他汀钙能改善症状性大脑中动脉狭窄患者的脑血管储备能力，强化剂量疗效更佳；
2.阿托伐他汀钙能降低症状性大脑中动脉狭窄患者微栓子阳性率，稳定斑块，强化剂量疗效更佳；
3、阿托伐他汀钙能降低症状性大脑中动脉狭窄患者卒中再发率，强化剂量疗效更佳，这可能与阿托伐他汀钙能改善脑血管储备能力和降低微栓子阳性率有关；
4、经颅多普勒超声脑血管储备能力及微栓子阳性率的监测可用于阿托伐他汀钙治疗脑血管病疗效的评估。
缺血性脑血管病是全球发病率、致残率和死亡率都很高的疾病。缺血性脑卒中主要是由于颅内外动脉血管功能受损导致的，在我国尤其好发于颅内大脑中动脉(Middle cerebral artery,MCA)。大脑中动脉血管功能受损者其缺血性脑血管病发生的危险性显著增加。
经颅多普勒超声(transcranial Doppler ultrasonography，TCD)可以无创、实时、动态、安全、重复地监测血管狭窄程度、脑血管储备能力(cerebrovascular reserve，CVR)、斑块稳定性、侧支循环等血管内情况，是如今较方便的监测方法，其中检测斑块稳定性主要通过血管内微栓子存在与否来反映。研究表明，CVR下降和斑块稳定性受损是缺血性脑卒中的危险因素，有关如何才能使症状性MCA狭窄患者CVR和斑块稳定性改善的研究目前尚少。本研究主要探讨他汀类药物对经TCD发现的症状性MCA狭窄患者的CVR和微栓子阳性率的影响，为临床应用提供依据。
目的：
1.探讨不同剂量阿托伐他汀钙对症状性大脑中动脉狭窄患者脑血管储备能力的影响；
2.探讨不同剂量阿托伐他汀钙对症状性大脑中动脉狭窄患者微栓子阳性率的影响；
3、观察阿托伐他汀钙对症状性大脑中动脉狭窄患者脑血管事件再发率的影响。
研究对象和方法：
(1)研究对象：
1)连续纳入2015年9月-2017年4月在广州医科大学附属第三医院荔湾医院神经内科住院就诊的症状性MCA狭窄患者(包括单侧和双侧狭窄)；2)年龄50-80岁，性别不限；3)有清晰的颞部超声窗口，可清晰探及颅内血流动力学变化。排除标准：1)合并有其他的颅内或颅外血管狭窄；2)有严重肝肾功能损害，心房纤颤、心脏瓣膜病等严重心脏病及恶性肿瘤者；3)有甲亢、颅内动静脉畸形等影响TCD检测结果疾病者；4)mRS评分≥3分者；5)颈动脉彩超提示颈动脉狭窄≥50%者；6)不能配合CO2试验及微栓子监测者。
(2)研究方法：
1、一般情况调查及辅助检查：详细记录入选患者的年龄、性别、疾病史、吸烟史、饮酒史及内科检查。辅助检查包括：血常规、尿常规、肝肾功能、肌酸激酶、血脂、血糖、颈动脉超声等。
2、MCA狭窄TCD检查及判定：我院经颅多普勒超声诊断仪是由德国DWL公司生产的Multi-Dop×2TCD仪，利用QL3.0软件记录，所有入组患者均由具有5年或以上TCD检测经验的神经内科医生操作。受试者安静平躺于检查床上，操作者利用2MHz探头经颞窗处检查双侧MCA，并记录MCA收缩期血流速度(Vs)、舒张期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)、血流方向、频谱形态及搏动指数(PI)等参数进行脑血流动力学判定。MCA狭窄诊断标准：(1)收缩峰速度(Vs)≧140cm/s，或平均血流速度(Vm)≧120cm/s；(2)低频成分增加；(3)可有涡流和血管杂音出现；(4)可有狭窄处的远端和近端血流速度减低；(5)可有侧支循环。血管狭窄分级标准：140≦Vs≦180cm/s为轻度狭窄；180﹤Vs≦220cm/s为中度狭窄；Vs＞220cm/s为高度狭窄。
3、微栓子信号监测方法：应用微栓子信号监测评估症状性MCA狭窄患者斑块稳定性。在患者发病48小时内完成MES监测。采用德国DWL公司的Multi－Dop×2TCD检测仪，用QL3.0软件监测微栓子信号。患者仰卧平躺于检查床上，Spencer支架固定于双颞侧，以患侧大脑中动脉为监测部位，取样容积为5-10mm，取样深度为45-60mm，通过调节取样深度，将两个不同的取样深度分别置于狭窄处的近端和远端；微栓子信号阈值9dB，监测时间60min。在TCD监测仪监测的同时，操作者一直留意屏幕并观察患者是否有异动情况，实时记录微栓子信号。
4、CVR检测方法：应用TCDCO2试验评价患者CVR。采用德国DWL公司的Multi－Dop×2TCD检测仪，用QL3.0软件监测CVR。将2个2MHz探头用Spencer支架固定于双颞窗，监测血管取双侧MCA，取样门深(55～65mm)，调整增益等参数使血流背景活动清晰，待受检者双侧MCA血流速度基线平稳后，记录静息状态MCA平均血流速度，随后使患者吸入5%CO2和95%O2混合气体1min，诱发高碳酸血症，记录吸入气体后双侧MCA血流速度，取狭窄侧血流速度变化计算CVR，如果双侧MCA狭窄，则取两侧血流速度平均值作为该患者记录血流速度计算CVR。CVR计算方法：吸气后流速增加率＝(吸气后流速-吸气前流速)/吸气前流速×100%；
5、他汀类药物干预：入组的症状性MCA狭窄患者，按随机表随机分为两组，在常规抗血小板药物氯吡格雷，及高血压、糖尿病等基础疾病治疗基础上，分别予阿托伐他汀钙(辉瑞公司)10mg/d(低剂量组)及40mg/d(高剂量组)，每晚口服，共3个月。3个月后对两组患者均改为常规剂量阿托伐他汀钙治疗，其余治疗不变。
6、病例随访:对研究对象前3个月每月随访1次，观察患者脑血管事件的情况及药物副作用，随访的形式包括电话随访和定期来院回访；在治疗3个月后对首次MES监测阳性患者，复查MES；并对所有入组对象复查CVR。3个月后，对研究对象每3个月随访一次，观察患者脑血管事件情况及药物副作用，共随访1年。
7、统计学分析所有数据采用SPSS16.0软件包进行分析。计量资料用均数±标准差(x-±s)描述，计量资料组间比较采用独立样本t检验或校正t检验，计数资料用百分比描述，计数资料组间比较采用χ2检验分析或Fisher确切检验。
结果：
(1)研究对象基本资料：本研究经TCD筛选入组的症状性MCA狭窄受检者共224例(男性122例，女性102例)，随机分成低剂量组和高剂量组，每组112例；结束时完成随访208例，其中低剂量组102例，高剂量组106例。共失访16例(低剂量组10例，高剂量组6例)，其中10例药物依从性差，4例死亡(2例死亡原因肺部感染，1例死亡原因为胃出血，1例死亡原因为肺癌)，2例离开广州失访。失访的16例患者数据均剔除出本次研究。完成随访的208例受检者中，其中男性112例，女性96例，年龄50-80岁，平均(64.60±7.72)岁；其中低剂量组(男59例，女43例，平均年龄63.94±7.23)，高剂量组(男53例，女53例，平均年龄65.24±8.14)；两组入选病例在年龄、性别、糖尿病史、高血压病史、吸烟史、饮酒史、高脂血症史、冠心病史、肝肾功能、肌酸激酶、MCA狭窄程度差异均无统计学意义(P＞0.05)。
(2)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前CVR、MES阳性率比较：对低剂量组及高剂量组的CVR评价指标进行两独立样本t检验，低剂量组治疗前CVR(18.13±4.8%)与高剂量组CVR(17.88±4.9%)比较差异没有统计学意义(P＞0.05)；对低剂量组及高剂量组的MES阳性率进行χ2检验，低剂量组治疗前MES阳性例数(17例，16.7%)与高剂量组(20例，18.9%)比较差异没有统计学意义(P＞0.05)。
(3)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前后CVR的比较：低剂量组治疗前CVR为18.13±4.8%，治疗后为21.01±3.9%；高剂量组治疗前CVR为17.88±4.9%，治疗后为25.62±5,5%。对不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前后CVR进行配对t检验，结果显示低剂量组及高剂量组治疗前后CVR差异均有统计学意义(P＜0.05)。
(4)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前后CVR变化值比较：低剂量组治疗前后CVR差值2.89±4.0%，高剂量组治疗前后CVR差值7.74±6.7%，对不同剂量组阿托伐他汀治疗前后CVR变化值进行Levene法方差齐性检验，P＜0.05，方差不齐，对其进行两独立样本校正t检验，结果显示两者差异有统计学(P＜0.05)。
(5)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗前后MES阳性率比较：低剂量组治疗前MES阳性者17例，治疗后6例；高剂量组治疗前MES阳性率20例，治疗后1例，分别对两组进行卡方检验，不同剂量组治疗前后差异均有统计学意义(P＜0.05)。
(6)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗后MES阳性率比较：治疗前低剂量组MES阳性者17例，高剂量组MES阳性者20例；治疗后低剂量组MES阳性者6例，高剂量组MES阳性者1例。对不同剂量组治疗后MES阳性者行Fish确切检验，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。
(7)不同剂量阿托伐他汀钙治疗后脑血管事件再发比较：在208例完成随访的患者中，低剂量组出现脑卒中再发者10例(10/102,9.80%)，高剂量组出现脑卒中再发者4例(4/106,3.77%)，不同剂量组间进行卡方检验，差异有统计学意义(P＜0.05)。
(8)不同剂量组阿托伐他汀钙治疗后不良事件情况：所有入组患者在服用不同剂量阿托伐他汀钙随访期间，6例(4例高剂量组，2例低剂量组)出现AST、ALT轻度升高，3例(2例高剂量组，1例低剂量组)出现CK升高，但均未超过正常上限的2倍，未行停药处理。继续治疗后复查上述指标均恢复正常。
结论：
1.阿托伐他汀钙能改善症状性大脑中动脉狭窄患者的脑血管储备能力，强化剂量疗效更佳；
2.阿托伐他汀钙能降低症状性大脑中动脉狭窄患者微栓子阳性率，稳定斑块，强化剂量疗效更佳；
3、阿托伐他汀钙能降低症状性大脑中动脉狭窄患者卒中再发率，强化剂量疗效更佳，这可能与阿托伐他汀钙能改善脑血管储备能力和降低微栓子阳性率有关；
4、经颅多普勒超声脑血管储备能力及微栓子阳性率的监测可用于阿托伐他汀钙治疗脑血管病疗效的评估。