经典SLAM家族受体广泛表达于各种免疫细胞上,然而,非经典SLAM家族受体SLAMF8和SLAMF9严格地表达于髓系细胞上,并且他们具有一个区别于经典SLAM家族受体的特点就是缺乏胞内信号结构域。SLAMF8和SLAMF9可能存在冗余性,并且它们是否参与调控巨噬细胞的功能目前仍未知。在本研究中,我们的结果显示SLAMF8和SLAMF9共同调控LPS-诱导的且由巨噬细胞介导的肝脏炎症。为了克服SLAMF8和SLAMF9可能存在的冗余性,我们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术成功制作了SLAMF8和SLAMF9同时敲除的小鼠模型。SLAMF8和SLAMF9同时敲除小鼠具有正常的外观,并且个体生长发育正常。SLAMF8和SLAMF9同时敲除小鼠具有正常的淋巴细胞和髓系细胞数目,并且小鼠体液免疫也没有损害。虽然同时敲除SLAMF8和SLAMF9对巨噬细胞的发育没有损害作用,但这两个受体缺失起保护LPS-诱导的肝脏损伤的作用。在LPS-诱导的肝脏损伤模型中,SLAMF8和SLAMF9基因缺失小鼠不仅生存率提高了,并且肝脏中浸润的炎症细胞也减少。用氯盐酸盐脂质体清除小鼠巨噬细胞后,SLAMF8/9缺失小鼠对LPS-诱导的肝脏损伤的保护作用被消除,说明SLAMF8和SLAMF9缺失保护LPS-诱导的肝损伤是通过巨噬细胞起作用的。我们还发现,非经典SLAM家族受体缺失抑制巨噬细胞炎症因子释放,主要是通过下调LPS受体TLR4的表达水平,继而降低MAPK信号通路的活性完成的。有趣的是,单独注射SLAMF8或SLAMF9胞外段蛋白具有保护LPS诱导的肝脏损伤的作用,并且两种蛋白同时注射具有协同作用。因此,进一步证明SLAMF8和SLAMF9在调控LPS-诱导的肝脏损伤中的重要作用。猜测,SLAMF8和SLAMF9可能是预防和治疗急性肝脏损伤的潜在治疗靶点。