研究背景急性非创伤性胸痛是急诊就诊常见原因之一。美国2016年医院门诊医疗调查显示,超过750万胸痛患者至急诊科就诊,占急诊就诊总量的5.2%。我国2009年北京地区的一项横断面研究显示,急性胸痛患者占急诊就诊患者的4.7%。急性胸痛可以由多种疾病引起,既包括急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)、肺栓塞、急性主动脉综合征和张力性气胸等致命性胸痛,也包括肋软骨炎、胸膜炎等预后良好的疾病,其中最常见的致命性胸痛为ACS。急性胸痛患者的评估首先是评估ACS可能性和主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACE)发生的可能性。既往研究显示大约2.1%-4.6%急诊就诊的急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者漏诊,在离院的可疑ACS患者中,有3.7%的患者在60天内发生MACE。同时,在可疑ACS患者中,仅有10%-20%最终诊断为ACS。因此,高效、可靠地识别高危胸痛,安全、合理地分流低危胸痛,对急诊科医生来说仍然是一个挑战。指南推荐应用结构化的风险分层工具来评估和分流急诊就诊的可疑ACS患者。研究显示由病史(History)、心电图(electrocardiogram,ECG)、年龄(Age)、危险因素(Risk factors)及肌钙蛋白(Troponin)组成的HEART评分对急诊就诊胸痛患者分流的效能优于其它风险预测评分。HEART评分≤3分的患者无需进行进一步的辅助检查,包括第二次心肌肌钙蛋白(cardiac troponin,cTn)检测,可以直接从急诊离院。然而,这种评估方法及其他风险分层评分存在一个显而易见的缺点,就是其仅仅关注患者在急诊就诊期间某一时间点的危险程度,而患者的病情通常需要时间进行动态观察。为了解决这一问题,在风险评分的基础上加系列心肌损伤标志物检测结果的分流路径被开发和验证,如HEART路径、ASPECT(ASia-Pacific Evaluation of Chest pain Trial)、ADAPT(2-hour Accelerated Diagnostic protocol to Assess Patients with chest pain symptoms using contemporary Troponins as the only biomarker)等。但是,在这些分流路径中,只考虑了心肌损伤标志物的动态改变,而没有合并其他变量的动态变化情况。尽管临床医生常规评估过程中对于急性胸痛患者的分流决策具有主观性,但它是基于对患者病情动态观察的综合评估。因此,这些简单的结构化的风险评估工具是否真的优于临床医生在现实中对复杂病情的整体评估仍然存在争议。心肌损伤标志物在评估可疑ACS患者中发挥重要作用,其中,cTn是首选。随着检测技术的进步,cTn检测心肌损伤的灵敏度增加,但是同时带来的是特异度的降低。灵敏度高的cTn可以帮助临床医生更早地识别AMI,有利于低危胸痛患者的早期、安全离院,而传统的cTn检测可能导致不合理的离院、造成漏诊,但是,敏感cTn也可能导致不必要的诊治。既往研究显示,与传统cTn相比,灵敏度更高的cTn对临床诊治过程的影响不一致,需要更多的研究来评估灵敏度不同cTn的临床价值。因此,本研究首先对急诊分流策略进行分析,通过比较临床医生的常规评估和应用HEART评分及HEART路径识别患者直接离院的安全性和有效性,探讨应用HEART评分是否优于临床常规评估。同时,评估不同灵敏度cTn的临床价值,包括对急诊分流策略预测性能和AMI诊断性能的影响,及对患者急诊停留时间、住院率、检查、治疗和预后的影响。研究方法一、研究设计本研究为前瞻性、观察性队列数据的回顾性分析。自2015年8月24日至2017年9月30日连续性纳入至山东大学齐鲁医院急诊科就诊的急性胸痛患者。该研究已获得医院伦理委员会批准,所有患者均提供书面知情同意书。研究对象的选择入选标准:1)年龄≥18周岁;2)至急诊科就诊;3)有胸痛或怀疑ACS的其他症状;4)患者就诊前24小时内有症状或症状加重;5)检测cTn;6)签署知情同意书。排除标准:1)外伤引起的胸痛或胸部不适;2)初始诊断为ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的患者;3)自二级医院或其他三级医院转来的患者;4)转至其他医院的患者;5)自动离院患者;6)急诊死亡患者;7)缺失ECG,无法计算HEART评分患者;8)失访患者。本研究期间共有3种cTn试剂检测cTn水平,急诊就诊后直接进入抢救室的患者多采用床旁检测法(point-of-care testing,POCT)来检测cTn,其他患者的血样送至实验室进行检测。2015年8月24日至2016年5月9日,实验室cTn检测试剂为Access AccuTnI,2016年5月10日至2017年9月30日,实验室cTn检测试剂是Access AccuTnI+3,其检测灵敏度高于Access AccuTnI,这使我们有机会进行两种不同灵敏度cTn的临床价值分析。行POCT检测的患者较其他患者病情重,本部分研究未纳入这些患者。为了避免季节变化的影响,2016年5月10日至2016年8月23日及2017年5月9日以后收集的患者未纳入分析。符合条件的患者根据应用cTn试剂的不同分为两组:(1)传统cTn组(自2015年8月24日至2016年5月9日,应用Access AccuTnI);(2)敏感cTn组(自2016年8月24日至2017年5月9日,应用Access AccuTnI+3)。二、研究数据的收集1.数据的收集研究数据包括院前信息、急诊信息、住院信息(住院患者)和随访信息(自入组之日起30天内的信息)。所有数据根据临床研究数据标准由经过培训的研究人员收集到标准的病例报告表(case report form,CRF)中。自入组之日起30天后电话随访获取患者离院后的相关医疗信息,并通过各种方式获取再住院患者的病历资料。对于所有失访患者,需要查询死亡登记系统以明确患者是否死亡。研究人员填写纸质版CRF同时应用电子数据采集(electronic data acquisition,EDC)系统记录并管理上述信息,同时质控人员对CRF及EDC系统的数据进行审核,以保证数据的完整性和真实性。2.分流策略研究中患者的分流由急诊医生的常规评估决定,具有主观性,分为离院与非离院。离院指患者直接从急诊科离院回家,非离院包括住院和至专家门诊就诊。住院定义为收入病房或者在急诊科留观超过24小时。根据HEART评分回顾性地将患者分为低危(≤3分)与高危(>3分)患者,低危患者视为可直接离院患者,高危患者为不可直接离院患者。常规评估指的是急诊医生在临床实践中对患者整个急诊就诊期间病情的综合评估,具有一定的主观性,患者直接离院表示临床医生评估该患者为低危,非离院患者为高危患者。临床医生根据患者的既往史,症状、体征、ECG和实验室检查等的动态改变及临床经验等来综合评估患者发生不良事件的风险。常规评估中未使用定量风险评估方法。急诊停留时间为急诊就诊至离开急诊的时间间隔。HEART评分有五个组成部分:病史、ECG、年龄、危险因素和cTn。每个变量分别赋值为0分、1分或2分。为确保准确性和一致性,所有患者的HEART评分回顾性地应用SAS程序来计算收集的数据。HEART评分0-3分考虑为低危,认定为不需要进行进一步诊断检查,可以从急诊科直接离院。因为HEART评分≤3分患者可立即离院,cTn检测结果报告后即可计算HEART评分,所以应用HEART评分分流患者时急诊停留时间定义为首次cTn结果报告时间与急诊就诊时间的时间间隔。HEART路径(-)指患者HEART评分≤3分且急诊就诊后前两次cTn检测结果均≤参考值上限(upper reference limit,URL)第99百分位数。3.肌钙蛋白检测传统cTn组:患者应用Access AccuTnI检测cTn,URL第99百分位数为0.04ng/mL,变异系数(coefficient of variation,CV)中位数为 14%;10%CV 为0.06 ng/mL。应用厂家推荐的0.06 ng/mL作为诊断AMI的界值。敏感cTn组:患者应用Access AccuTnI+3检测cTn,URL第99百分位数为30ng/L;10%CV为40 ng/L。应用厂家推荐的30 ng/L作为诊断AMI的界值。4.观察指标(1)急诊停留时间,指患者此次就诊在急诊科花费的时间,为急诊就诊至离开急诊的时间间隔;(2)住院率,根据2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(American College of Cardiology Foundation/American Heart Association,ACCF/AHA)关于ACS和冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)患者的临床管理和预后关键数据定义,收入病房或在急诊科留观至少24小时定义为住院;(3)影像学检查及治疗,包括急诊期间和住院期间的超声心动图、冠状动脉成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)、冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI),到达急诊24小时内的药物治疗,如阿司匹林、P2Y12抑制剂、低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、他汀类药物等;5.临床结局5.1急诊分流策略比较的研究结局主要结局包括患者就诊30天内的全因死亡、AMI、血运重建和CAG显示冠状动脉狭窄>50%并保守治疗。次要结局包括30天内死亡、AMI和紧急血运重建。AMI指的是1型AMI,包括急诊就诊时发生的AMI和急诊就诊后至30天随访期间再发或新发的AMI。血运重建包括紧急血运重建和择期血运重建。5.2不同灵敏度肌钙蛋白临床价值分析的研究结局研究结局为MACE发生率,包括急诊就诊后至30天随访期间的全因死亡、新发或再发的AMI、紧急血运重建、脑卒中、心源性休克和心脏骤停。AMI指急性心肌缺血导致的心肌坏死,5种临床分型均包括在内。入组时患者病因诊断为AMI,不算作AMI事件;若急诊、住院或随访期间新发或再发的AMI,则作为事件。研究结局中每个事件的裁定由两个心脏病学专家按照定义,根据患者所有临床资料来进行。意见不统一的病例由第三个心脏病学专家进行裁定。三、数据统计分析连续性变量以均数±标准差或中位数(第25和第75百分位数)表示,采用t检验或秩和检验比较两组间差异。分类变量用频数和百分比来表示,应用χ2检验或Fisher’s精确检验来进行组间比较。临床医生的常规评估与HEART评分或HEART路径的预测准确性用灵敏度、特异度、阴性预测值(negative predictive value,NPV)和阳性预测值(positive predictive value,PPV)表示。使用基于配对四格表的McNemar试验对不同策略的有效性(识别为低危患者的比例)、灵敏度和特异度进行比较,NPV与PPV及临床结局发生率应用X2检验进行组间比较。不同灵敏度cTn分流策略的预测性能及对AMI的诊断性能用灵敏度、特异度、NPV和PPV表示,使用χ2检验或Fisher’s精确检验进行比较。通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)的曲线下面积(area under the curve,AUC)来评估不同灵敏度cTn对AMI的诊断准确性,应用z检验来比较。采用多元logistic回归模型分析不同灵敏度cTn与急诊停留时间、住院率、超声心动图/CCTA/CAG/PCI的应用及MACE发生率之间的关系。年龄、性别、既往CAD、心力衰竭、高血压、高脂血症、脑卒中、吸烟、糖尿病、早发CAD家族史、缺血性ECG等作为待校正的混杂因素纳入模型。所有假设检验均为双边检验,P<0.05被认为具有统计学意义。数据采用SAS 9.4(SAS Institute Inc.,Cary,North Carolina,USA)或 MedCalc V.18.11.3(MedCalc Software,Ostend,Belgium)进行分析。结果一、研究人群情况自2015年8月24日至2017年9月30日连续性纳入至山东大学齐鲁医院急诊科就诊的急性胸痛且行cTn检测的患者共3939人,其中1754人不符合入选标准或符合排除标准,共有2185人纳入分析。二、常规评估和HEART评分的比较1.临床结局在2185例患者中,共有615(28.1%)例患者发生30天主要结局。常规评估离院患者中主要结局发生率为2.2%(20/926),而HEART评分≤3分患者中主要结局发生率为5.2%(27/524),两者有显著差异(P=0.002)。常规评估识别低危患者与HEART评分识别的低危患者次要结局发生率无明显统计学差异(0.5%vs 1.5%,P=0.079)。2.常规评估和HEART评分的有效性临床医生常规评估中识别926(42.4%)例患者直接离院,如果应用HEART评分,则可识别524(24.0%)例患者为低危,两者有显著差异(P<0.001)。常规评估识别主要结局的特异度为0.577(0.553,0.602),优于HEART评分0.317(0.294,0.340)(P<0.001)。常规评估识别的低危患者急诊停留时间长于应用HEART评分评估为低危患者的急诊停留时间(5.5hvs 1.5h)(P<0.001)。常规评估识别次要结局的特异度0.527(0.504,0.551)优于HAERT评分0.295(0.274,0.317)(P<0.001)。3.常规评估与HEART评分的安全性常规评估识别主要结局的灵敏度与应用HEART评分识别主要结局的灵敏度无显著统计学差异。常规评估识别主要结局的NPV为0.978(0.969,0.988),应用HEART评分识别主要结局的NPV为0.948(0.930,0.967),两者之间有显著差异(P=0.003)。常规评估识别次要结局的灵敏度、NPV与HEART评分无明显统计学差异。4.常规评估与HEART路径的评估性能接受系列cTn检测的340例患者中,25.9%(88/340)患者被常规评估识别为低危,而HEART路径仅识别11.5%(39/340)患者为低危,两者有显著差异(P<0.001)。常规评估离院患者中主要结局发生率与HEART路径识别为低危患者主要结局发生率无明显统计学差异(3.4%vs 7.7%,P=0.370)。常规评估的特异度为 0.445(0.375,0.516),HEART 路径的特异度为 0.188(0.133,0.244),两者有显著统计学意义(P<0.001)。两种分流策略的灵敏度和NPV无明显统计学差异。三、不同灵敏度肌钙蛋白临床价值分析1.患者基本特征本部分研究最终纳入分析的患者共1161例,其中传统cTn组618人,敏感cTn组543人。传统cTn组患者吸烟、肥胖比例较敏感cTn组高,既往有冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)患者的比例低。传统cTn患者首次cTn阴性比例明显高于敏感cTn组(91.4%vs 82.7%,P<0.001)。敏感cTn组患者症状开始或加重至急诊科就诊的中位数时间长于传统cTn组患者(3.4hvs4.5h,P=0.002),但各时间段患者比例及症状开始或加重至首次样本采集时间无明显统计学差异。2.最终临床诊断与传统cTn组相比,敏感cTn组有更多的患者诊断为AMI(9.5%vs 15.1%,P=0.004),而诊为 UA 的比例无明显变化(23.1%vs 23.2%,P=0.979)。3.不同灵敏度cTn对急诊分流策略的影响与应用传统cTn 比较,应用敏感cTn后常规评估识别离院患者的比例明显降低(61.5%vs 53.8%,P=0.008),对主要结局的预测性能较应用传统cTn没有明显统计学差异,而HEART评分识别为低危患者的比例、预测主要结局的灵敏度和特异度无显著性差异,NPV降低(0.979 vs 0.928,P=0.032),PPV升高(0.223 vs 0.292,P=0.024)。4.不同灵敏度cTn对AMI的诊断性能与应用传统cTn 比较,应用敏感cTn后达到急诊科首次cTn诊断AMI的灵敏度增加(0.763 vs 0.890,P=0.043),但是特异度降低(0.986 vs 0.954,P=0.003),AUC 无明显差异(0.972vs 0.961,P=0.583)。5.不同灵敏度cTn对患者研究结局的影响两组患者到达急诊24小时内应用阿司匹林、P2Y12抑制剂、LMWH和他汀类药物的比例无明显差异。应用敏感cTn后急诊停留时间无明显缩短(7.9h vs 7.1h,P=0.233)。但对于离院患者来说,应用敏感cTn后急诊停留时间明显缩短(6.0h vs 2.4h,P<0.001)。敏感cTn组患者住院率明显增加(35.1%vs 42.7%,P=0.008),行超声心动图(23.5%vs 32.2%,P=0.001),CAG(12.1%vs 18.4%,P=0.003)和PCI(6.5%vs 11.6%,P=0.002)的比例更高,并有显著统计学差异,行CCTA 比例增加,但没有达到统计学差异(4.0%vs 6.4%,P=0.065)。两组患者MACE发生率无明显差异(2.6%vs 1.7%,P=0.275)。对非ACS患者来说,超声心动图、CCTA、CAG检查比例及MACE发生率在传统cTn组与敏感cTn组无明显统计学差异。进行多元logistic回归校正混杂因素后,敏感cTn组离院患者急诊停留时间较传统cTn组离院患者停留时间缩短(odds ratio[OR]0.395,95%confidence interval[CI]0.280-0.558,P<0.001)。敏感 cTn 组患者住院率(OR 1.364,95%CI 1.053-1.768,P=0.019)、超声心动图(OR 1.520,95%CI 1.161-1.992,P=0.002)、CAG(OR 1.626,95%CI 1.153-2.294,P=0.006)及 PCI(OR 1.795,95%CI 1.161-2.774,P=0.009)比例较传统cTn组明显增加。但是,两组之间的MACE发生率无明显统计学差异(OR 0.658,95%CI 0.284-1.524,P=0.328)。结论1.相比于临床医生可动态综合评估患者病情的常规评估,HEART评分的应用并不能更好地提供危险分层。2.与传统cTn相比,敏感cTn不能改善急诊分流策略的安全性。3.应用敏感cTn后,到达急诊科首次cTn对AMI的诊断准确性与传统cTn无明显差异。4.敏感cTn的应用可以更早地识别低危患者安全离院,但可导致患者的住院率及行超声心动图、CAG和PCI的比例明显增加,而30天预后无明显改善。