促胃肠动力药物Z-338及其中间体N,N-二异丙基乙二胺的合成

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功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是常见的消化系统疾病,其表现为上腹痛、上腹胀、食欲不振、恶心、呕吐、早饱和嗳气等不适症状,包括餐后不适综合症和上腹痛综合症。随着生活节奏的不断加快,人们的压力越来越大,功能性消化不良严重影响了人们的日常生活,对社会经济造成显著的影响。因此,对治疗功能性消化不良药物的研究与开发具有重要意义。   Z-338是由Zeria公司研制的一种促胃肠动力药物,通过拮抗M1/M2自身受体,能抑制外周乙酰胆碱酯酶活性,具有很强的加速胃排空延迟能力,增强了胃收缩力。目前进入Ⅲ期临床试验阶段。   Z-338的合成工艺:以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料,依次经氯化反应、N-酰化反应、去烷基化反应、N-酰化反应/成盐等4步反应制得Z-338,其结构经核磁共振氢谱、红外光谱确证。作者通过实验研究,对各步反应过程及后处理精制过程进行研究,得到最终产物。该反应条件温和,操作简单,起始原料廉价易得。   N,N-二异丙基乙二胺是制备Z-338的重要中间体。本文进行了N,N-二异丙基乙二胺的工艺优化,分析了各种条件的优缺点,对工业制备N,N-二异丙基乙二胺具有指导意义,并由所得N,N-二异丙基乙二胺合成Z-338。N,N-二异丙基乙二胺的合成工艺:以N,N-二异丙氨基乙醇为起始原料,经氯化反应、缩合反应和水解等3步反应制得N,N-二异丙基乙二胺,利用核磁共振氢谱、红外光谱确证其结构。工艺优化后收率提高,且对实验人员伤害更小,适于工业上制备N,N-二异丙基乙二胺。
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