截短侧耳素（pleuromutilin）是Kavanagh和他的同事在上世纪50年代首次从高等真菌Pleurotus multilus(Fr.) Sacc.和Pleurotus Passecke-rianus Pilat中分离了一种具有抗菌活性的双萜类化合物。截短侧耳素及其衍生物是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，研究表明，截短侧耳素及其衍生物作用于细菌核糖体50S亚基的23SRNA上，结合位点在肽基转移酶（PTC）的V结构域。其三元母核结合于A位点的活性口袋中，而侧链部分覆盖了tRNA与核糖体结合的P位点，通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑菌目的。构效关系研究表明，截短侧耳素类衍生物C22位侧链中含有硫醚基团和一个碱性基团时能够促进抗菌活性。因此，分子结构修饰和改造研究一般在C14位的侧链进行改造，希望从截短侧耳素类衍生物中开发出更多新的抗耐药性细菌的新药物。沃尼妙林(Valnemulin)属动物专用的第二代截短侧耳素类，其抗菌活性比泰秒菌素要强的多。但是目前与沃尼妙林结构类似的化合物报道较少，本研究首先以沃尼妙林的分子结构特征，设计并合成出17种新化合物4a-i、5a-f和6a-b。以噻二唑为骨架的多数化合物具有广泛的抗菌、抗肿瘤、抗抑郁症等生物活性。基于以上事实，设计并合成出以噻二唑为间隔子的截短侧耳素类化合物9a-f、11a-c和13a-f。以上化合物合成后，经硅胶柱分离纯化，然后进行红外（KBr压片法）、1H NMR和13C NMR进行结构表征。目标化合物合成后，对部分化合物进行了单晶培养，并对培养出单晶的化合物4a、4b、4c、5a和9e进行X射线晶体衍射和晶体结构研究。合成的目标化合物4a-i、5a-f、6a-b、8、9a-f、11a-c和13a-f经体外对耐药的金黄色葡萄球菌和表皮球菌、大肠杆菌和无乳链球菌进行了最小抑菌浓度测定。结果表明，上述34个合成的截短侧耳素衍生物对这四种菌的最小抑菌浓度分别为8-0.25μg/mL、32-0.5μg/mL、64-1μg/mL、32-0.5μg/mL。采用牛津杯法研究了上述化合物浓度为320和160μg/mL时对这四种菌的抑制作用，其结果与最小抑菌浓度的结果相一致。通过上述试验表明，化合物5a、5c、8、11b和13c表现出较好的抑菌活性，尤其对MRSA、MRSE和无乳链球菌，具有较强的抑菌活性。化合物8与azamulin的分子结构相近。鉴于azamulin对CYP3A4具有较强的抑制作用，对化合物8和azamulin与CYP3A4晶体结构3NXU以及50S核糖体晶体结构1XBP进行了对接研究。结果表明，azamulin与3NXU的自由结合能(ΔGb)为-9.9kcal/mol。而化合物8与3NXU自由结合能(ΔGb)要比azamulin高的多，达到了-9.2kcal/mol。另外，体外抑菌试验表明，合成的具有相似结构的化合物，其体外抑菌活性存在较为明显的差别。为了阐明这一现象，对化合物5a-c、9d-f、11a-c和13a-d这13个具有相似结构的化合物与50S核糖体晶体结构1XBP进行了分子对接研究。研究表明：化合物5a、5c、9d、9f、11b、13a与1XBP的自由结合能分别小于与其相对应的结构类是的化合物自由结合能。其中，化合物5c的自由结合核能最小，达到了-11.55kcal/mol，这一结果与抑菌试验结果相一致。另外，所有对接的化合物对接模型与1XBP的配体泰秒菌素都极为相似（RMSD值均小于2），均位于1XBP的活性口袋中。