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NVP-BEZ235（dactolisib）,是诺华公司研制的一种针对PI3K-Akt-mTOR信号通路的抗肿瘤抑制剂,通过结合于ATP结合槽来阻断PI3K和mTOR激酶活性。NVP-BEZ235对p110α/β/γ/δ和mTOR（p70S6K）的IC50分别为4、5、7、75和6 nM。目前,已进入临床Ⅱ期研究,临床Ⅰ期结果表明其对实体瘤和血液系统肿瘤具有良好的抑制增殖作用。单独用药能抑制病情的发展,与其他抗肿瘤药物同时用药能显著增强疗效。本文介绍了PI3K-Akt-mTOR通路及抑制剂,阐述了PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235在抗肿瘤治疗中发挥的重要作用。分析总结了PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235的合成路线并对其进行了优化,此外,在NVP-BEZ-235构效关系的研究基础上,还开展了新型NVP-BEZ235衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究。本论文在文献报道NVP-BEZ235的合成路线基础上,经实验考察,确立了NVP-BEZ235的合成路线:以丙二酸环异丙酯为原料,与原甲酸三乙酯和对溴苯胺缩合、环合后经硝化、氯代生成关键中间体3-硝基-4-氯-6-溴喹啉（3）。再与对硝基苯乙腈经甲基化、还原生成的2-（4-氨基苯基）-2-甲基丙腈（5）对接得到2-[4-[（6-溴-3-硝基喹啉-4-基）氨基]苯基]-2-甲基丙腈（4）,最后经还原、环合、甲基化、Suzuki偶联反应制得NVP-BEZ235。并对该工艺路线进行了优化,分别从反应温度、时间、投料比等方面考察,优化后的合成路线原料廉价易得、操作简单、反应条件温和、提高了NVP-BEZ235的收率,为大规模中试研究提供了基础,具有较高的实际应用价值。在工艺研究的基础上,本文还开展了NVP-BEZ235的结构改造。以NVP-BEZ235为先导化合物,通过总结文献报道的NVP-BEZ235及其类似物构效关系,在保留喹啉环的基础上,根据骨架跃迁与生物电子等排等原理,在对喹啉环C-2、C-3、C-4、C-6位引入不同的取代基团,设计合成了两个系列（咪唑类和磺酰脲类）共计61个未见文献报道的NVP-BEZ235衍生物（L-1L-61）。所有目标化合物的结构均由1H-NMR和MS确证。采用MTT比色法,以人肺癌细胞A549、人前列腺细胞PC-3、人肝癌细胞HepG2为测试细胞株,NVP-BEZ235和索拉非尼为阳性对照药,对目标化合物进行抗肿瘤活性测试。结果显示,两个系列的化合物对四株肿瘤细胞表现不同程度的细胞毒性。大部分目标化合物对A549和PC-3显示中等活性,部分化合物对Hepg2和MCF-7肿瘤细胞显示良好至优异的细胞毒性。其中,含咪唑结构活性最好的化合物L-1对HepG2、A549和PC-3的细胞活性分别为2.4μM、6.2μM和5.1μM,是阳性对照药索拉非尼的0.611.68倍,构效关系显示,吸电子基Br和氰基的引入使活性增强。含磺酰脲结构活性最好的化合物L-49对HepG2、A549和MCF-7的细胞活性分别为2.7μM、7.4μM和6.5μM,是阳性对照药索拉非尼的0.681.56倍,甲氧基的引入使化合物活性增强,而芳基磺酰脲结构中芳环上的不同取代对化合物活性无明显影响。总体而言,磺酰脲类衍生物细胞活性低于咪唑类衍生物。为进一步考察目标化合物作用靶点,采用LANCE?Ultra酶活性评价法,以NVP-BEZ235和PI103为阳性对照药,对细胞活性较好的4个化合物（L-1、L-6、L-26、L-49）进行了PI3Kα和mTOR酶抑制活性测试。结果显示,所测化合物对PI3Kα和mTOR酶抑制活性均比阳性对照药低,其中酶活性最佳的目标化合物L-26对PI3Kα和mTOR的IC50为0.72μM、2.6μM,低于阳性对照。根据体外抗肿瘤活性测试结果,通过计算机辅助药物设计,采用分子对接软件SYBLY对抗肿瘤活性较好的化合物（L-1、L-6、L-26和L-49）进行对接,结合分子对接结果和体外抗肿瘤活性分析目标化合物活性的强弱与化合物与配体蛋白形成氢键数目和连接氨基酸残基类型相关,这为后期改造提供了借鉴。根据体外抗肿瘤活性测试及分子对接结果,对目标化合物构效关系进行初步总结。咪唑类衍生物中,咪唑类型的改变对化合物活性无影响,喹啉环C-6位吸电子基团的引入使化合物活性整体高于供电子自基团引入,且苯胺上氰基的引入有利于活性的增强。磺酰脲类衍生物中,磺酰脲基团的引入导致化合物整体活性下降,且芳基磺酰脲结构芳基上不同取代基的引入对活性的影响不大,苯胺上甲氧基的引入使活性优于其他化合物。总体而言,咪唑类衍生物活性比磺酰脲类衍生物活性高,化合物喹啉环C-6位上吸电子基团的引入活性优于供电自基团的引入。综上所述,本论文合成NVP-BEZ235并对其进行工艺优化确立了一条原料廉价易得、操作简单、反应条件温和的合成路线。同时,在设计、合成出的目标化合物中筛选出活性较好的化合物（L-1、L-6、L-26和L-49）,分析其构效关系,为后期化合物的设计改造提供了参考方向。