人类基因组计划的完成，带动了生物学、医学、化学、信息科学、计算科学等学科的发展，促进各相关学科之间的交叉和融合。特别是功能基因组学与化学基因组学的蓬勃发展，提供了数量巨大的候选药物靶标和可供筛选的小分子化合物，为创新药物研究提供了广阔的发展空间。本论文围绕后基因组时代药物设计中的一些基本问题展开工作，主要研究了药物作用靶标空间、药物分子和化学空间，以及不同药靶与药物分子之间的相互作用和相互关系。论文的主要内容概括为以下四方面： 一、发展了药物作用靶标预测方法。根据对现有临床使用药靶的认识，构建了基于支持向量机的药靶预测模型。模型区分药靶和非药靶的准确度达到84％。使用该模型对另外构建的四个数据集：药靶家族蛋白、研究中的药靶、研究中的药靶家族蛋白和非药靶蛋白进行了预测，并结合文献报道的实例对预测结果进行了分析。结果发现，在模型预测打分比较高的潜在药靶中，有一部分已经成为目前药靶研究中的热点，从而证实了模型的正确性和有效性。由于该模型既不依赖蛋白序列的同源性比较，也不依赖于蛋白质的空间结构，只使用基于蛋白序列的物理化学性质特征，因此可以用于基因组水平上的大规模药靶预测。 二、构建了基于药效团的多药靶关系研究方法。从结构角度对不同药靶分子之间的关系进行了初步的探索。发展了基于药效团匹配的系统搜索和评价方法。应用该方法，对雌激素受体和17β羟类固醇脱氢酶与同一个小分子配体雌二醇结合的实例进行了仔细分析。结果发现，虽然两个蛋白序列和结构差别很大，但是它们与小分子配体的结合位点有极为相似的药效团特征。由于该项方法可以系统搜索并评介所有可能的药效团匹配，因此，可以用于寻找多个靶点的公共药效团，进而开展基于多药靶的药物设计。此外，该方法可以用来对已有药物的潜在作用靶标进行预测以及药物副作用预测和老药新用研究。 三、发展了基于分子ECFP4二维结构描述符和支持向量机的化合物类药性分析方法。该模型将先前文献报道的类药性预测的准确度由80.19％提高到87.71％。当使用更大的数据集后，径向基函数支持向量机的预测准确度达到创记录的92.73％，大大提高了现有类药性预测的水平。由此我们得出，选择合适的分子描述符和大的数据集可以提高类药性预测的准确度。另一方面，我们利用该方法找出了对区分类药分子和非类药分子贡献大的分子特征片断。这些片断对于全新药物设计和基于片断的药物设计具有重要的意义。 四、针对蛋白激酶Cζ(PKCζ)进行了抑制剂设计。利用比较模建的方法建立了蛋白激酶Cζ催化结构域的结构模型，应用分子对接虚拟筛选的方法，从ACD数据库中的30万化合中筛选得到81个结合模式较好的化合物，购得其中35个化合物用于生物活性测定。在化合物终浓度为250μM时，有10个化合物的抑制活性超过50％。对其中的7个化合物进行了IC50测定，结果发现有两个化合物的IC50分别达到7μM和15μM。对这两个化合物的激酶选择性抑制活性测定的结果表明，这两个化合物对其它亚型的PKC蛋白激酶同样具有抑制作用。筛选的结果证实基于受体的计算机辅助筛选是一种非常有效的药物筛选手段，即使在受体结构未知的情况下，也可以通过比较模型方式间接获得受体结构，再进行虚拟筛选。