【摘 要】
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晶型可控是多晶型药物结晶过程的核心诉求之一。近几年,新型晶型调控方法也被越来越多的学者所关注。带有不同基团的自组装膜诱导结晶是一种有效的手段,然而该方法缺乏理论过程研究。目前还没有对其诱导过程进行在线分析,常用的在线监测仪器仅作为异相对溶液结晶过程产生干扰。因而,同时提供诱导基团和原位在线监测功能的方法将会吸引该领域的关注。首先,本文将一种高灵敏度的石英晶体微天平（QCM）晶振片同时作为自组装膜修
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晶型可控是多晶型药物结晶过程的核心诉求之一。近几年,新型晶型调控方法也被越来越多的学者所关注。带有不同基团的自组装膜诱导结晶是一种有效的手段,然而该方法缺乏理论过程研究。目前还没有对其诱导过程进行在线分析,常用的在线监测仪器仅作为异相对溶液结晶过程产生干扰。因而,同时提供诱导基团和原位在线监测功能的方法将会吸引该领域的关注。首先,本文将一种高灵敏度的石英晶体微天平（QCM）晶振片同时作为自组装膜修饰的支撑基底和在线监测自组装膜修饰过程的媒介。将MUA（11-巯基十一烷酸）,2-MBT（巯基苯并噻唑）,MUOH（11-巯基十一醇）三种修饰膜分别通过S-Au键自组装在晶振片上,通过电化学法和物理法对所修饰的自组装膜进行表征。这些方法充分验证了功能化界面的完整覆盖和组成特征,并且利用晶振片压电效应在线监测了自组装膜在基底上形成的全过程。其次,以上三种自组装膜修饰晶振片分别作为诱导介质和在线监测药物晶体成核过程的媒介。在相同浓度中酰胺咪嗪溶液降温结晶,实验结果表明在三种诱导界面的成核温度相较裸晶振片实验明显提前,且利用PXRD和Raman对诱导界面生长的晶体进行定性测定,其结果表明不同于裸晶振片获得的晶型二水合物,MUA及2-MBT修饰的自组装膜诱导获得了晶型Ⅱ,MUOH修饰的自组装膜诱导获得了晶型Ⅰ。然后分别在不同自组装膜诱导下,于不同初始浓度的酰胺咪嗪溶液中进行降温结晶,获得了不同修饰膜诱导的酰胺咪嗪溶液的介稳区结果,以便于分析晶型诱导的选择性。最后,分别通过Hirshfeld Surface分析和自组装膜对不同晶型有效表面的结合能计算模拟,阐明了自组装膜对诱导晶型的选择机理。模拟结果表明,已获晶型内部成键种类及占比存在较大的差异,可能是功能化界面的调控作用使其内部排列发生改变。且MUA及2-MBT修饰的自组装膜对CBZ晶型Ⅱ（1,-1,-1）有更好的亲和作用;MUOH修饰的自组装膜对CBZ晶型Ⅰ（0,1,1）有更好的亲和作用。其模拟结果与实验结果相吻合。本文创新性利用具有原位在线监测功能的自组装膜诱导晶型可控研究,不仅探索了功能化异相成核晶型选择的机理,修饰膜对成核温度的影响,而且为在线分析诱导成核过程提供了一种可靠的新思路。
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