第一章：健尼哌Ⅲ期临床试验研究目的：评价国产重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液(健尼哌)用于预防同种异体肾移植急性排斥反应的安全性和有效性。方法：本试验采用多中心、随机、双盲、带有基础治疗的安慰剂平行对照试验。计划入组病例为360例,其中试验组240例,对照组120例。珠江医院器官移植科是参与者之一,负责入组病例54例,试验组36例,对照组18例。两组均接受环孢素、霉酚酸酯和糖皮质激素联合应用预防排斥反应,同时给予受试药物,试验组给予2剂国产重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液(健尼哌),对照组给予空白模拟注射液。首剂在术前24小时以内给予,第二剂在移植术后第14天给予；对入选者随访6个月。有效性评价指标：主要疗效指标：移植后3个月及6个月的急性排斥反应(AR)发生率。次要疗效指标：逆转急性排斥反应治疗后的结果；第一次发生急性排斥反应的时间；1年人、肾存活率；移植前后血肌酐水平的变化情况,移植后血肌酐水平恢复正常时间；移植物功能延迟恢复(DGF)的发生率；移植后6个月中感染发生率。安全性评价指标根据病人主诉和医生观测到的不良事件和移植前后的生命体征及实验室检验的变化,评定药物的安全性。统计方法：采用意向性分析原则确定的全分析集FAS人群、符合方案集PP人群进行统计分析。结果：珠江医院中心入组53例,两组受试者在基本人口和病史数据上是基本均衡的,脱落3例(试验组2例,对照组1例)。最后有50例患者完成了24周的治疗,其中试验组33例,对照组17例,脱落率分别是5.71%和5.56%,两组无统计学差异(x2=0.001,P=0.981)。经过健尼哌两次给药后,FAS分析集,试验组和对照组的急性排斥反应均发生在前3个月之内,发生率3个月和6个月时相同,均为17.14%(6/35)和50.00%(9/18),试验组均低于对照组,有统计学差异(x2=6.324,P=0.015)。PP分析集中,试验组和对照组急性排斥反应发生率3个月时21.21%和47.06%,6个月时为18.18%(6/33)和47.59%(8/17),两组间的差异没有达到统计学意义(x2=3.569,P=0.068)。逆转急性排斥反应的结果和病人恢复情况两组间比较无统计学意义。90%首次急性排斥发生在4周内,试验组和对照组1年人存活率分别为97.14%,100%(x2=0.514,P=0.473),肾存活率为94.3%,94.4%,两组间比较差异无统计学意义(x2=0.001,P=0.981)。试验组和对照组从移植后1周血肌酐就有非常明显的下降,两组下降趋势相同。试验组DGF的发生率为22.86%,对照组为16.67%,两组间的差异无统计学意义(x2=0.028,P=0.866)。试验组感染发生率为17.14%(6/35),对照组为11.11%(2/18),两组间无统计学差异(x2=0.031,P=0.860)。各次要疗效指标PP分析集的结果和全分析集相似。本研究中,患者对健尼哌都能很好的耐受。与试验药物相关的不良反应发生率试验组为0%,对照组为5.56%,两组间无统计学差异(Fisher’s Exact Test P=0.340)。两组中不良反应的类型有便秘、恶心、头痛、高血脂、高血糖、高尿酸、肝功能异常、高血压、白细胞减少、血小板减少等,两组间不良反应发生率无统计学差异(x2=2.696,P=0.088)。试验组和对照组严重不良事件发生率分别为5.7%和5.5%,无统计学差异(x2=0.001,P=0.981)。试验组中有4例(12.1%)在给药后3周出现了抗抗体,第6周只有1例(3%)抗抗体仍是阳性。出现抗抗体的血清中,进行中和抗体试验,只有1例在第3周呈现阳性,给药后第6周转阴。对照组无阳性结果出现。结论：对比前述国外同类产品赛尼哌临床试验结果数据,显示健尼哌在预防同种异体肾移植急性排斥反应的安全性和有效性上和国外同类产品基本一致。第二章：对入组病人后续的随访目的：本研究观察(1)两剂健尼哌作为诱导治疗对肾移植患者的长期影响。(2)移植肾丢失及体液免疫因素在移植肾丢失中的作用。方法：我们对该组患者进一步随访到2009年12月31日,所有病人除了常规随访外,观察期结束前至少监测1次外周血PRA水平,依据转归的不同进行比较,评价移植术后产生的抗体与移植肾转归之间的关系。结果：随访患者53例其中试验组35例,对照组18例；随访41.44±8.43m(1.80-48.70m)。观察期内患者死亡4例,移植肾失功5例,发生在6个月后的急性排斥4例,目前移植肾功能稳定者38例。1、两剂健尼哌作为诱导治疗对肾移植患者的长期影响。PP分析集中,试验组6-36个月时的急性排斥反应发生率为9.09%(3/33),对照组为11.76%(2/17)；试验组在6-36观察期的急性排斥反应发生率低于对照组,两组间无统计学差异(x2=1.000,P=0.056)。试验组36个月的急性排斥反应发生率为30.30%(10/33),对照组为50.82%(8/17),两组间的差异有统计学意义(x2=4.741,P=0.031)。急性排斥反应发生后的结果和病人恢复情况两组间比较无统计学意义。PP分析集中,试验组6-36个月时的慢性移植物肾病发生率为10.6%(7/33),对照组为23.52%(4/17),试验组在36个月的观察期内慢性移植物肾病发生率低于对照组,两组间不具有统计学差异(x2=0.000,P=1.000)。两组中并发症类型有移植后糖尿病、肝功能异常、多毛、感染,比较两组的不良反应发生率无统计学差异。全分析集中,试验组的病人3年存活率为94.12%,对照组为90.91%,两组间比较无统计学差异(x2=0.144,P=0.705)。试验组移植肾3年存活率为82.9%,对照组为83.3%,两组间比较其差异无统计学意义(x2=0.549,P=0.498)。祛除带功能死亡的病例,试验组的移植肾3年存活率为88.2%,对照组为87.9%,两组间比较其差异无统计学意义(x2=0.619,P=0.431)。两组病人导致移植肾丢失的原因均为慢性移植肾肾病和带功能死亡。2体液免疫因素在移植肾损伤中的作用。观察期内移植肾丢失9例,由于体液排斥反应导致移植肾破裂切除1例,带功能死亡3例,移植肾失功5例；目前移植肾功能仍稳定的慢性移植物肾病患者6例。在因CAN导致的移植肾失功的病人中,80%PRA阳性(n=5),若包含仍有功能的CAN的病人,则PRA阳性率为45.46%(n=11),而在移植肾功能良好的病人中PRA阳性率为10.53%,有明显的统计学差异(x2=0.019,P=0.019和x2=0.001,P=0.001)。PRA阳性的患者,移植肾功能较快丢失。比较发生CAN肾移植患者和移植肾功能良好者,所有病人术前PRA均为阴性,组织配型、冷热缺血时间、器官保存、免疫抑制方案等无明显差异,在CAN的病人中移植后糖尿病的发生率较高(x2=8.809,P=0.009)。结论：1、继续观察发现,健尼哌试验组在36个月内急性排斥反应低于对照组,在慢性移植物肾病、人肾存活率、并发症发生率两组无差异。两组中慢性移植物损伤均为移植肾丢失的主要原因。2、移植后糖尿病是导致移植物损伤的重要危险因素。3、体液排斥反应是导致移植物慢性损伤和移植物丢失的重要因素,对肾移植术后患者进行PRA的动态监测,有助于诊断体液排斥反应；