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病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。近年来新的抗病毒药不断出现，但是病毒性感染的发病率仍持续不衰，特别是20世纪80年代艾滋病及其病原病毒的出现，对抗病毒药的研究开发提出了紧迫的要求，因此抗病毒药的研究成为当前国际研究的热点之一。非典型肺炎（SARS）是一种由先前未知的SARS冠状病毒的滤过性毒菌引起的呼吸疾病。据报道，该病毒最早于2003年2月在亚洲被发现，这种疾病仅在短短几个月内蔓延到北美，南美，欧洲和亚洲等20多个国家。虽然2003年SARS的全球爆发已经得到控制，但是这种疾病可能再度出现，或者这种病毒突变成其它形式而引起更大的疾病。因此当它再次威胁人类之前，找到可以抑制SARS冠状病毒复制的有效药物是非常重要的。计算机辅助药物设计是利用计算化学基本原理，通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或通过分析已有药物结构与活性内在关系，合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法。它利用各种计算方法对化合物数据库进行“筛选”，可以大大减少工作量与成本，加快新药发现步伐。我在硕士研究生学习期间，参加了导师领导的抗非典型肺炎药物的研究，应用计算机辅助药物设计的原理和方法，进行SARS冠状病毒主蛋白酶抑制剂药物设计的研究。随着信息化程度的提高，大量化合物的晶体结构已被存储到化合物结构数据库中。而且，药效团模型理论的发展大大提高了在数据库中进行虚拟筛选的有效性。在此基础上，我利用现代化学信息学手段和化合物数据库进行虚拟筛选，寻找抗SARS病毒药物。以通过三维药效团搜索得到的1386个可能成药的分子为起点，以KZ7088为模板分子，进行了相似性搜索，结果得到50个具有高度相似性的化合物。模拟抑制剂与靶标分子的结合作用是计算机辅助药物设计的关键部分。AutoDock3．0．1作为一款功能强大的对接计算软件，其在模拟配体-受体相互作用方面的有效性正被越来越多的研究者认同。相似性搜索之后，我通过AutoDock3．0．1来进行50个配体与作用靶标--SARS冠状病毒主蛋白酶分子的模拟对接，得到3个对接效果较好的配体：C21H36O5N6，C21H36O5N6，C28H34O6N7Cl。进而比较了这三个可能抑制剂分别与靶标分子作用的机制，为进一步的化学修饰提供了有用的参考。在上述非肽类药物研究的基础上，我又进行了多肽类药物——八肽抑制剂的研究。多肽类药物的一个巨大优势是它的低毒性低副作用，所以开发这类药物具有很大的应用价值。Q．S．Du等通过生物统计的方法提出三个可供SARS冠状病毒主蛋白酶剪切的八肽：NH2-AVLQSGFR-COOH，NH2-ATLQAIAS-COOH和NH2-ATLQANEV-COOH；K．C．Chou通过独立研究提出NH2-AVLQSGFR-COOH作为SARS冠状病毒主蛋白酶的抑制剂模型。我在综合以上研究成果的基础上，通过柔性叠合，发现三个多肽结构具有高度相似性。而后进行模拟对接及氢键作用分析，结果表明三个多肽分子与蛋白酶分子均有较强结合力，且NH2-ATLQANEV-COOH预测结合自由能最低，表明它可能成为优于NH2-AVLQSGFR-COOH的先导化合物或药物候选物。