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研究背景:目前普遍将乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗期间或者曲妥珠单抗辅助治疗结束1年以内的复发转移事件定义为原发性曲妥珠单抗耐药(Primary trastuzumab resistantrecurrence,PTR)。但是这一定义尚未在后续转移阶段的治疗中得到进一步验证。如何界定辅助治疗后的PTR仍然十分具有争议。与此同时,PTR的发生机制尚不清楚,目前缺乏针对PTR的乳腺癌患者的临床研究和基因变异谱分析。材料与方法:本研究共纳入2010年10月至2016年10月期间中国医学科学院肿瘤医院收治的1096名人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性的早期乳腺癌患者,所有患者均接受乳腺癌手术,并接受曲妥珠单抗为基础的辅助治疗或新辅助治疗。收集患者临床病理信息,中位随访时间为46个月,在从真实世界研究数据中,验证PTR的临床定义,观察PTR发生率,临床病理特征,预后及可能的治疗策略。对出现PTR的患者,选取30例具有我院术后石蜡组织标本的患者,应用二代测序技术(Next generation sequencing,NGS)靶向检测520个肿瘤相关基因,分析PTR患者的基因组变异情况。同时在TCGA数据库中筛选出DFS≥2年的HER2阳性早期乳腺癌患者测序结果,比较两组差异基因分布情况。结果:本研究共观察到126名复发转移事件,其中75名患者为PTR,发生率为6.8%(75/1096),余51名复发患者则为非原发性曲妥珠单抗耐药(non-PTR)。既往曾接受新辅助治疗,术后临床分期为Ⅲ期,腋窝淋巴结转移阳性的早期乳腺癌患者更容易出现PTR。PTR组患者的预后显著差于non-PTR组(27月vs.尚未达到,P<0.01)。在晚期一线含曲妥珠单抗的治疗中,PTR组患者客观缓解率仅为27.3%,而non-PTR亚组的客观缓解率则为61.9%(P=0.02)。进一步亚组分析显示,在non-PTR亚组,曲妥珠单抗的再次应用则可能会进一步延长总生存(尚未达到vs.34月,P=0.04)。但是对于PTR组患者,在后续治疗中再次使用曲妥珠单抗与不使用曲妥珠单抗组相较,并不能带来显著生存获益(26月vs.28月,P=0.80)。通过30例PTR患者进行靶向二代测序,发现PTR组最常见的突变基因依次为TP53(70.0%),PIK3CA(33.3%),LRP1B(10%)和 MAP3K1(10%)。最常见的基因拷贝数变异依次为ERBB2基因扩增(93.3%),CDK12基因扩增(66.7%),HNF1B基因扩增(23.3%)。与TCGA数据库中DFS≥2年的HER2阳性早期乳腺癌患者相比,PTR组患者TP53突变率明显较高(70.0%vs.31.5%,P<0.01)。LRP1B和MAP3K1基因突变发生率也明显高于对照组(均为10.0%vs.0,P=0.02),而RARA基因扩增发生率则显著低于对照组(10%vs.37.0%,P<0.01)。同时在PTR人群中发现2个HER2基因突变,包括热点突变pV777L以及新发现的pG1OE,可能与PTR发生相关。结论:本研究通过真实世界数据研究结果验证了 PTR定义的合理性。PTR患者预后较差,但在其后续治疗中应谨慎运用曲妥珠单抗。PTR患者可能具有某些独特的基因变异,但是单纯某个基因或某些基因的变异尚不足以解释PTR的发生机制。研究目的:SHR-1210是我国自主研发的新型程序性死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂,在多种实体瘤中表现出显著的抗肿瘤活性。但在SHR-1210相关的I期临床研究中,我们观察到一种新型的免疫相关性皮肤毒性:反应性毛细血管瘤(Reactive capillary hemangiomas,RCHs)。我们总结这种新型皮肤毒性的临床特点并进一步分析其发生与抗肿瘤疗效的相关性。材料与方法:基于中国医学科学院肿瘤医院一项探索SHR-1210在晚期实体瘤中的安全性及疗效的工期临床研究,本研究前瞻性地观察SHR-1210相关的皮肤毒性。研究于2016年4月27日至2017年6月8日期间共招募98名晚期实体瘤患者,受试者分别接受60mg,200mg,400mg三个固定剂量组的SHR-1210。所有受试者在治疗期间接受每2周一次的全身皮肤检查,记录RCHs的临床特征及临床演变过程,同时进行抗肿瘤疗效的评估。数据收集截止时间为2017年11月15日。结果:研究的中位随访时间为242天(范围:29-567天)。98名受试者中,共有84名(85.7%)观察到RCHs。其中84.5%(71/84)为1级RCHs,未观察到3级及以上的RCHs。RCHs出现的时间与剂量具有显著相关性,以400mg剂量组受试者的RCHs出现时间最短,仅为10天(P<0.01)。RCHs可以在用药期间或者用药结束后自发性地完全消退。在可评估疗效的受试者中,出现RCHs受试者的肿瘤客观缓解率(Objective response rate,ORR)为 28.9%(24/83),而未观察到 RCHs 的受试者则未发现肿瘤应答。结论:尽管RCHs是一种新型皮肤毒性,但是在SHR-1210治疗晚期实体瘤的过程中十分常见。这种皮肤毒性是可控的且具有自限性。本研究结果为未来SHR-1210相关研究中皮肤毒性的处理提供了很好的临床依据。