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Nav1.5属于电压门控离子通道（voltage-gate sodium channel,VGSC）家族成员。Nav1.5对于心脏节律的维持具有至关重要的作用。心脏钠离子通道Nav1.5的（?）亚基,由SCN5A基因编码。遗传学研究发现,SCN5A/Nav1.5发生突变会导致各种类型的心律失常与心源性猝死,包括长QT综合征、Brugada综合征、房颤、心脏传导阻滞、病态窦房结综合征,扩张性心肌病等。Nav1.5是一个多蛋白质复合体,除（?）亚基外,还包括其它多个亚基以及调控蛋白。目前已发现多种蛋白质与Navl.5存在相互作用并调节其生物学活性。前期研究中,本实验室采用酵母双杂交方法发现MOG1蛋白和（?）B-Crystallin（CRYAB）蛋白能够与Nav1.5通道相互作用,本实验室还发现CRYAB基因编码的（?）B-Crystallin通过与Nedd4相互作用影响Nav1.5蛋白的泛素化,导致细胞膜上Nav1.5的表达量增加。Nav1.5对于心脏功能、节律具有关键调节作用,其相互作用蛋白质突变后也导致各种心血管疾病,已有研究发现MOG1基因功能缺失型突变导致遗传性心律失常Brugada综合征,（?）B-Crystallin突变导致扩张性心肌病。以上证据提示MOG1、（?）B-Crystallin调控Nav1.5表达与功能,从而影响心脏节律的维持。对于MOG1基因和CRYAB基因的功能及其调控机制有待进一步的研究。本论文将分别阐明MOG1通过其新发现的相互作用蛋白VDAC1调控线粒体凋亡、影响心律失常的可能分子机制,以及CRYAB基因突变的转录及转录后调控影响中国人群房颤风险的分子遗传学机制。第一部分主要研究MOG1功能及其调控。我们发现一个新的MOG1相互作用蛋白质VDAC1并揭示了MOG1通过VDAC1调控线粒体凋亡的分子机制,从而鉴定了MOG1基因一个新的生物学功能。首先通过GST-pull down结合质谱鉴定发现VDAC1与MOG1相互作用;进一步的实验证明,MOG1能通过与VDAC1相互作用参与由线粒体m PTP孔介导的细胞凋亡。过表达MOG1能使得细胞内Bax、Bcl-2表达增高,并促进线粒体凋亡相关蛋白Cyto C、Caspase 9、Caspase 3、Apaf-1、XIAP的表达,降低细胞的线粒体膜电位（Δ（?））。将MOG1基因si RNA沉默后,线粒体膜电位升高。过表达MOG1导致细胞氧化自由基（ROS）的过度释放,而MOG1-si RNA能够显著抑制ROS的释放。第二部分主要研究CRYAB转录及转录后调节导致房颤发生的分子机制。通过高分辨率熔解曲线（high-resolution melting,HRM）技术对1583例房颤散发病人进行CRYAB基因突变筛查,发现两例杂合突变,而在1344正常人中并未检出任何突变。经过Sanger测序证实5′UTR区的c.-167C>T和3′UTR区的c.*39T>C两个突变。实验证实c.-167C>T突变能够显著降低CRYAB的转录水平,采用Luciferase荧光素酶报告基因系统对SOX5、NF-（?）B-p65、c-Myc、ESR2、c-Jun、CEBPA、CEBPB和HLF八个候选转录因子进行检测,发现SOX5降低CRYAB c.-167C>T的转录水平,当SOX基因si RNA沉默后,该降低效应消失。CRYAB基因c.*39T>C突变产生了一个mi R-208a-5p的结合位点导致（?）B-Crystallin的表达量降低。当mi R-208a-5p被抑制后,c.*39T>C变异调控的（?）B-Crystallin的表达量降低消失。本学位论文的创新点有两点:第一,发现MOG1与VDAC1相互作用,参与线粒体凋亡途径,促进ROS的释放,从而引起心律失常疾病发生的分子机制。第二,遗传学研究发现一个新的房颤易感基因-CRYAB,和两个新的房颤易感位点c.-167C>T和c.*39T>C,并通过功能学研究初步诠释了SOX5与c.-167C>T结合,mi R-208a-5p与c.*39T>C结合参与（?）B-Crystallin转录后调控,从而导致房颤发生的分子机制。以上研究进一步证明Nav1.5的调控蛋白MOG1、（?）B-Crystallin可能参与Brugada综合征、房颤等心律失常疾病的发生,这些结果对于了解Brugada综合征、房颤等心律失常疾病发生发展的分子机制,以及探索新的治疗靶点具有重要意义。