传统的药物或给药方式缺乏选择性,体内分布广泛,治疗剂量下对正常组织器官毒副作用大,给患者带来极大痛苦且疗效欠佳。近年来,药物靶向或药物载体的研究成为众多学者的研究热点。提高药效和降低药物的毒性是现在药物研究者的主要目标。我们针对这方面的需求做了一下两方面的工作。ⅰ)针对脑部疾病的治疗困难,利用噬菌体展示的方法筛选一条由鼻腔到脑的短肽,希望能作为脑部疾病药物的导向肽提高药物的药效,减轻病人的痛苦。ⅱ)针对抗肿瘤药物的疗效差、副作用大,我们发现小分子药物半胱胺能通过细胞自噬增加化疗药物阿霉素的疗效。下面分别概括一下两方面工作取得的主要成果。第一部分:我们利用噬菌体展示技术,由鼻腔给药筛选到了一条能特异到达脑部的短肽。噬菌体展示文库通过鼻腔给药,在大鼠体内经过三轮筛选后得到能特异在脑部富集的噬菌体库,并在其中挑取出10个单克隆噬菌体。这10个单克隆噬菌体鼻腔给药后,在脑中收集到的7号克隆(Clone-7)最多,是随机噬菌体的50倍,我们根据10个单克隆的DNA序列,合成了Clone-7噬菌体表面表达的短肽NB-7(ACTTPHAWLCG)进行了后续的研究。通过脑中噬菌体回收和组织免疫荧光的方法都证实Clone-7噬菌体能特异的在脑部富集,而在肝脏、脾脏及血液中回收到的Clone-7噬菌体量都很少。另外,我们发现Clone-7噬菌体和NB-7短肽都是通过嗅神经通路进入大鼠大脑的。特异导向脑部的“引导肽”—NB-7将可能成为潜在的药物载体。第二部分:半胱胺通过调节细胞自噬促进化疗药物阿霉素对肿瘤细胞的杀伤。之前的研究表明半胱胺处理的星形胶质细胞内会有很多类似于自噬泡的“包涵小体”。我们在各种癌细胞中通过实验证明半胱胺能引起自噬泡的聚集,并且半胱胺诱导的自噬分为前期和后期两个不同的阶段。半胱胺处理的细胞前期自噬泡的合成被激活,后期自噬泡的降解被抑制。在宫颈癌细胞、黑色素瘤细胞、阿霉素抗性的乳腺癌细胞、小鼠黑色素瘤模型中,半胱胺都能促进癌细胞/肿瘤对阿霉素的敏感性,并且这种促敏作用跟细胞内自噬的水平有一定的相关性。半胱胺作为促进癌细胞对阿霉素敏感性的“增敏剂”可能将被临床用来作为抗癌药的辅助药物。