【摘 要】
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背景:肝细胞肝癌(HCC)是原发性肝癌最常见的类型之一,其治疗仍是难点。由于肝癌的早期症状不明显,许多肝癌患者在确诊时已处于晚期。尽管目前的靶向治疗和免疫治疗对肝癌患者已取得初步疗效,但仍有部分患者出现低应答率或耐药性,从而导致肿瘤进展甚至病人死亡。因此,迫切需要新的生物标志物来预测患者的预后和指导治疗。转运蛋白是一种膜结合蛋白,介导底物跨生物膜的转运。膜转运蛋白广泛表达于全身主要器官的上皮细胞,
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背景:肝细胞肝癌(HCC)是原发性肝癌最常见的类型之一,其治疗仍是难点。由于肝癌的早期症状不明显,许多肝癌患者在确诊时已处于晚期。尽管目前的靶向治疗和免疫治疗对肝癌患者已取得初步疗效,但仍有部分患者出现低应答率或耐药性,从而导致肿瘤进展甚至病人死亡。因此,迫切需要新的生物标志物来预测患者的预后和指导治疗。转运蛋白是一种膜结合蛋白,介导底物跨生物膜的转运。膜转运蛋白广泛表达于全身主要器官的上皮细胞,如肝、肠、肾以及具有屏障功能器官的上皮细胞。转运蛋白中,Solute carrier(SLC)转运蛋白主要参与小分子物质进入细胞的过程。近年来发现溶质载体转运蛋白与许多类型肿瘤的发生和进展有密切关系。因此,探究溶质载体转运蛋白在肝细胞肝癌进程中的作用,可为研究肝癌的发生进展以及治疗提供新的思路。目的:构建溶质载体转运蛋白肝细胞肝癌的预后模型,进一步挖掘相关的免疫微环境和分子调控网络,为肝细胞肝癌的预后监测和个体化的治疗提供新的方向。方法:The Cancer Genome Atlas(TCGA)数据库被用来获取肝癌病人的转录组和临床相关数据,单因素COX分析被用于筛选与肝癌预后相关溶质载体蛋白进入Least absolute shrinkage and selection operator(LASSO)回归预测。构建基于9个与SLC转运蛋白相关基因的肝癌预后模型行统计、功能和临床预测分析。预后模型的预测价值在International Cancer Genome Consortium(ICGC)肝癌外部数据集得到了验证。我们对模型高低风险组进行了Gene Set Enrichment Analysis(GSEA)富集分析、免疫浸润以及免疫检查点相关分析。获取的新鲜肝癌组织临床标本通过HE染色方法,确定肿瘤和正常组织。接着我们通过q RT-PCR方法检测模型枢纽基因(Hub gene)表达。结果:通过综合分析,本研究构建了一个由9个SLC基因组成的肝癌预后标志物。通过计算风险分数,肝癌患者可以分为高风险和低风险两组,高风险组的预后明显较差。通过富集分析我们发现高风险组与B细胞激活,B细胞介导相关免疫等gene ontology(GO)功能相关。同时本研究发现高低风险组中绝大多少免疫检查点的表达均有差异。此外,本研究还发现了一个Hub基因:溶质载体7家族11(SLC7A11),它是可能是重要的潜在肝癌预后标志物。综上所述,本研究可为肝癌的预后评估和治疗提供参考。结论:(1)该研究构建了一个基于9个SLC基因的肝细胞肝癌的风险评估模型。通过计算风险分数,肝癌患者被分为高风险和低风险组。(2)通过对高低风险组进行进一步的分析,研究发现不同风险组的免疫细胞浸润和免疫检查点基因的表达具有差异。(3)此外,研究还发现了预后模型的Hub基因:SLC7A11,该基因可能为肝癌预后的重要肿瘤学标志物。通过HE染色鉴定肝癌组织后,q RT-PCR实验验证了其在肿瘤和癌旁组织中的表达差异。
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