肥胖症是一种典型的慢性疾病,其特征是脂肪组织和其他器官如心脏、肝脏及骨骼肌中具有过量的脂肪堆积。肥胖伴随着许多代谢并发症,如高脂血症、胰岛素抵抗、脂肪肝等,也是引发心血管疾病的主要元凶之一。目前,肥胖已经成为一种严重的全球流行病,对人类健康构成了重大威胁。肥胖的患病率不仅在成人,而且在儿童和青少年中也越来越高。因此,对肥胖症及其并发症的预防及治疗是现代社会及医疗界面临的重大挑战之一。虽然肥胖的根本原因是能量摄入和能量消耗的严重不平衡,但其病因是多因素的,涉及到遗传、环境、心理以及行为因素之间复杂的相互作用。肥胖涉及到多种组织器官的功能紊乱。首先,脂肪组织的增多在肥胖发病过程中起到不可忽视的作用。随着肥胖的发生,皮下和内脏的白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)中脂肪细胞体积增大和数量增加,同时巨噬细胞浸润增多。尤其是内脏脂肪增多导致的中心型肥胖与代谢综合征密切相关,其危害远大于皮下脂肪堆积导致的周围型肥胖。随着脂肪组织的扩增,而后分泌大量细胞因子,包括游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)、炎症因子、激素(如瘦素和抵抗素)以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)等,促进慢性低度炎症和胰岛素抵抗的发生,进而诱发2型糖尿病。其次,FFA分泌过量会使得肝脏中甘油三酯(triglyceride,TG)含量升高,促进脂肪肝形成。而在胰岛素抵抗引起的高血糖以及高胰岛素血症的情况下,肝脏中参与脂质合成的转录因子如SREBP-lc、ChREBP、PPARγ等被激活,进而激活下游脂质合成基因如FAS、ACCl、SCD1等的表达,促进肝脏中TG积累,进一步导致脂肪肝。最后,FFA分泌量升高还能减少高密度脂蛋白合成以及增加低密度脂蛋白合成。而且,肝脏中TG含量升高又会促进其以极低密度脂蛋白(VLDL,very low-density lipoprotein)的形式分泌进入血液循环,到达外周组织被利用或储存。然而在肥胖的情况下,外周组织中脂蛋白脂酶(LPL,lipoprotein lipase)活性受抑制而使得富含TG的VLDL在血液中积累。同时,血液中LDL-C水平升高以及HDL-C水平下降,导致高血脂症,而这又会进一步增加心血管疾病如动脉粥样硬化的风险。药用植物作为传统的治疗措施已经有几百年的历史。麦冬是一种重要的传统草药,在一些东亚国家包括中国、韩国和日本被广泛用于治疗各种肿瘤、炎性疾病、肝炎、腹泻等病症。该植物中含有大量的甾体皂苷,麦冬皂苷D(Ophiopogonin D,OpD)是从其根茎中分离出的甾体皂苷中的一种。早先的研究发现,OpD具有多种药理作用,包括抗炎和抗氧化、抗静脉血栓、止咳等。近几年,研究者们又对它的功能进行了进一步研究,发现其抗骨质疏松、抑制肿瘤转移以及保护心肌等功能。然而,对于OpD是否还具有其他有益于代谢的功能,如改善糖脂代谢异常,还未可知。我们构建了高脂饲料(high-fatdiet,HFD)诱导的小鼠肥胖模型,并通过灌胃OpD,研究其对HFD诱导的小鼠肥胖及相关代谢异常的影响。结果显示,OpD灌胃8周后抑制了肥胖小鼠的体重增加,并减少了肥胖小鼠肝脏和WAT中的脂质堆积。RT-qPCR和Western Blot实验结果显示,OpD对HFD诱导的肝脏中脂质合成基因SREBP-1c、PPARγ和FAS的mRNA和蛋白的高表达均具有明显的抑制作用,这可能是OpD抑制肥胖小鼠脂肪肝的一种机制。GTT、ITT和PTT结果表明,OpD剂量依赖性地改善了肥胖小鼠的葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗以及葡萄糖产量增加。此外,OpD也在一定程度上改善了 HFD诱导的高血脂症以及慢性炎症。我们发现,OpD剂量依赖性地降低了小鼠血清中的脂质如TG、TC和LDL-C以及炎症因子如TNF-α、MCP-1的水平,而对HDL-C和IL-6的水平没有显著影响。总的来说,本课题发现了 OpD不同于以往研究的新功能,即显著的抗食源性肥胖的效果,并通过改善慢性炎症以及调节脂质合成基因实现全方位改善机体的代谢。我们的结果表明,OpD具有良好的应用前景和开发价值,这为麦冬提取物的综合利用提供了理论基础,也为进一步开发预防或治疗肥胖及其相关疾病的天然药物提供了可能。