本文旨在研究神经系统疾病的分子机制和探索新的治疗方法，由下面三部分组成:　　(1) UMI-77与TRAIL联用诱导脑胶质瘤细胞凋亡　　胶质瘤是最为恶性与常见的脑内原发性肿瘤。其对TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）的耐药性是基于TRAIL治疗胶质瘤的一大障碍。本研究中，我们发现抗凋亡蛋白Mcl-1（髓细胞白血病因子1）的小分子抑制剂UMI-77可以使胶质瘤细胞对TRAIL诱导的凋亡更为敏感。UMI-77与TRAIL联用后引起caspase-8、促凋亡蛋白Bid、caspase-3和多聚ADP核糖合成酶的切割、截短型Bid在线粒体聚集以及细胞色素c释放到细胞质中，说明二者联用可引起线粒体外膜透化以及caspase依赖的凋亡途径。UMI-77可以解除Mcl-1对促凋亡蛋白Bim和Bak的隔离并激活Bak，从而实现与TRAIL协同诱导胶质瘤细胞凋亡。敲减Bid会抑制UMI-77与TRAIL联用引起的凋亡，表明Bid在二者联合用药诱导胶质瘤细胞凋亡的过程中起到关键作用。综上，UMI-77通过解除Mcl-1对促凋亡蛋白Bim和Bak的隔离并激活Bak，实现与TRAIL协同诱导胶质瘤细胞凋亡，为胶质瘤的治疗提供了新思路。　　(2) PTPRU在中脑多巴胺能神经元中的功能　　PTPRU（受体型蛋白酪氨酸磷酸酶U）是PD（帕金森病）相关蛋白Nurr1（孤核受体）的靶基因，在mDA（中脑多巴胺能）神经元发育早期起到控制中脑区域形成和调控前体细胞增殖的功能。然而其在mDA神经元发育的后期及成年阶段的功能并不清楚。在本研究中，我们构建了在有丝分裂后的多巴胺能神经元中敲除Ptpru的条件性基因敲除小鼠，来分析敲除Ptpru对mDA神经元的影响。我们发现PTPRU缺失导致SNc（黑质致密部）和VTA（腹侧被盖区）的mDA神经元胞体和细胞核变小，这与PD患者SNc区域mDA神经元胞体萎缩类似。Ptpru敲除小鼠SNc和VTAmDA神经元中Akt-mTORC1信号通路活性和GSK3β磷酸化水平的降低可能是导致细胞变小的原因。Ptpru缺失不影响年轻成年小鼠中脑TH（酪氨酸羟化酶）染色强度、纹状体的TH阳性纤维密度，以及一些成熟多巴胺能神经元标志物的表达和定位。提示多巴胺能神经元的特征标记物的表达和黑质纹状体投射在敲除Ptpru后仍得以维持。综上，PTPRU可能通过Akt-mTORC1和GSK3β信号通路调控SNc和VTAmDA神经元的大小，并参与PD发病进程。　　(3) DSTYK在小鼠神经系统和肾脏发育中的功能　　DSTYK（双丝氨酸/苏氨酸酪氨酸激酶）被报道是神经退行性疾病SPG23（痉挛性截瘫23型）的致病基因，然而其在神经系统的功能并不清楚。通过利用Dstyk基因敲除小鼠来研究DSTYK在神经系统中的功能，我们发现DSTYK缺失后小鼠学习和记忆功能下降，无明显脑发育和形态异常，这与SPG23病人症状类似。与SPG23病人不同的是，Dstyk基因敲除小鼠无毛发色素异常，其基本运动和平衡能力也与对照小鼠相当。因也有报道指出DSTYK是先天性肾脏及尿路畸形的致病基因，我们对敲除Dstyk后的小鼠肾脏进行了观察，并发现Dstyk敲除导致肾近曲小管F-actin（纤维型肌动蛋白）细胞骨架更为膨胀和弥散，但不影响小鼠肾脏的大体形态。利用CRISPR/Cas9技术，我们构建了Flag标签敲入在DSTYKN端的HEK293T细胞系，并使用免疫共沉淀/质谱联用的方法在HEK293T细胞中发现了67个可能的DSTYK相互作用蛋白，其中最为富集的三类分别为酶(39.0％)、核酸结合蛋白(36.6％)和细胞骨架相关蛋白(14.6％)。我们利用Co-IP实验验证了外源DSTYK与调控F-actin细胞骨架结构的Profilin1（前纤维蛋白1）和Profilin2（前纤维蛋白2）的相互作用。综上，DSTYK参与小鼠学习与记忆过程，并调控肾近曲小管F-actin细胞骨架的结构。