研究背景：肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一,据美国2008年统计资料显示：肺癌的发病率占所有男性恶性肿瘤发病的15%,占女性恶性肿瘤发病的14%,均居第二位,但因肺癌死亡病例男性和女性分别占所有恶性肿瘤死亡病例的31%和26%,为恶性肿瘤死亡首位原因。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCLC)约占80%,而NSCLC中85%以上又属于中晚期的肺癌,所以肺癌患者就诊时往往已失去了根治性手术治疗的机会。目前,针对肺癌的手术治疗,化学治疗以及放射治疗等水平虽有很大提高,但是肺癌患者的预后依然不容乐观,这与早期诊断率低,患者确诊时多为晚期并伴有转移灶有关,其五年生存率仅有15%,伴有全身转移的晚期肺癌其生存年限往往在1-2年之内。以铂类为基础的化疗治疗方案对于大部分晚期或复发的非小细胞肺癌患者起到延长生存期和改善生活质量的作用。然而,血管内皮生长因子单克隆抗体——贝伐珠单抗加铂类的治疗方案在II期和III期临床试验中的无进展生存期并没有超过7.5个月,其中生存期很少超过12个月。2004年,研究者们对吉非替尼治疗的NSCLC患者中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)编码基因的读码框进行了测序。结果他们惊奇地发现,几乎所有对吉非替尼治疗具有较好反应的患者的肿瘤细胞都携带结构发生了改变的EGFR。研究人员在非小细胞肺癌病人身上确定了在体细胞EGFR酪氨酸激酶的突变,以EGFR为靶点的分子靶向治疗在NSCLC的治疗中日渐突出。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs)主要包括：吉非替尼(Gefitinib)和厄罗替尼(Erlotinib),它们是选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,均通过与EGFR结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR,阻止酪氨酸残基磷酸化,从而阻止EGFR信号通路的传导,最终达到抑制肿瘤细胞的增生、侵袭、转移、血管生成并促进肿瘤细胞的凋亡。EGFR通路及EGFR-TKIs的作用机制是：EGFR是由原癌基因erbB编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体,属于erbB受体家族,该家族由4个成员组成,包括：erbB1/HER1/EGFR.erbB2/HER2/neu、erbB3/HER3和erbB4/HER4。其作用机制具体可分为3个步骤。多个大宗临床试验均提示吉非替尼对NSCLC的治疗具有较好的前景。对化疗失败的NSCLC患者使用吉非替尼治疗缓解率达10%-20%,对于已发现EGFR突变的NSCLC,以吉非替尼为一线治疗,其缓解率高达71%。EGFR基因测定亦被多项临床试验证明为吉非替尼治疗NSCLC是否有效的预测因素。研究目的：EGFR基因测序在临床上逐渐普及,一些相关的临床试验也在进行中,为吉非替尼的临床治疗收集了许多证据。为了对吉非替尼治疗肺癌进行更进一步的了解,本篇在Pubmed和Sciencedirect网站搜索关于吉非替尼治疗带有EGFR突变的非小细胞肺癌患者的多项临床II期和前瞻性试验结果,进行合并分析,从中观察吉非替尼的治疗效果,以评估生物学和临床特性对吉非替尼疗效的影响,筛选出优势人群。研究内容：在Pubmed和Sciencedirect网站,对有关吉非替尼治疗NSCLC的临床试验进行系统性的搜索。搜索策略包括：1Gefitinib [TIAB]2Iressa [TIAB]3non-small cell lung cancer [TIAB]4NSCLC[TIAB]5clinical trial [TW]6prospective [TIAB]7phase Ⅱ[TIAB]8#1OR#2and#3OR#4and#5and#6OR#79animals[MH]10#8NOT#9根据纳入和排除标准筛选文章,对纳入的研究进行质量评价。选择时间在2007.1至2011.10期间的文章。在搜索得到的文章中,排除掉初步出版的摘要和会议记录,选择的文章是限制在英文出版的手稿。挑选的试验是有EGFR基因检测的吉非替尼治疗NSCLC的临床II前瞻性试验。检出文献经初筛最终纳入6个伴有EGFR基因检测的NSCLC使用吉非替尼治疗的前瞻性临床试验进行分析。这些临床试验均在2007.1至2011.10期间发表,其中中国的临床试验有2个,日本临床试验2个,意大利临床试验1个,韩国临床试验1个。合计356人参加NSCLC使用吉非替尼治疗的前瞻性临床试验,其中大部分为妇女、非吸烟者、亚裔,其中患者均为Ⅲb、Ⅳ的NSCLC患者。356患者中女性患者为185人,男性患者为171人；亚裔患者为219人,非亚裔为137人；腺癌患者共244人,非腺癌患者共67人；吸烟者共71人,非吸烟者共148人。女性患者占(185/356)52.0%,腺癌患者占(244/311)68.5%,吸烟患者占(71/219)32.4%,非吸烟患者为(148/219)67.6%。吉非替尼作为一线治疗药物治疗的患者人数为86人,吉非替尼作为二线或以上治疗药物治疗的患者人数为10人,其余则不详。356位患者中,有175人参加了EGFR基因检测,EGFR基因突变人数为114人,无突变人数为61人。参加基因检测病人率为(175/356)49.2%,目前临床上EGFR基因检测的普及率仍偏低,EGFR基因检测的广泛普及能对吉非替尼的治疗NSCLC有效性的选择起到推动作用。EGFR基因检测突变率为(114/175)65.1%,所选择的6个临床试验的356名患者中,EGFR基因突变率较高,EGFR基因突变与NSCLC的发病有相关性。6个临床试验175个参加EGFR基因检测的患者中,外显子18类型突变的患者有1人,突变率为0.5%；外显子19类型突变的患者有52人,外显子20类型突变的患者有0人,外显子21类型突变的患者有31人。突变类型以外显子19突变的患者人数最多,突变率达52(29.7%)；其次为外显子21突变,突变率达31(25.0%)；外显子20突变的患者人数最少,突变率为O。入选的6组临床试验共356人,接受吉非替尼靶向治疗后,其合并治疗效果为CR1.7%, PR39.5%, SD30.3%, PD30.6%, RR41.1%, DCR71.5%,中位无进展生存期6.8个月,中位总生存期15.0个月,一年生存率为62.7%。其中来自亚洲的患者CR2.0%, PR44.7%, SD31.2%, PD21.4%, RR46.8%, DCR78.0%,中位无进展生存期7.8个月,中位总生存期17.2个月,一年生存率为72.8%。非亚裔即Diego Dongivoanni组试验的分别为CR0%, PR13.1%, SD26.2%, PD76.6%, RR13.0%, DCR39.0%,中位无进展生存期2.7个月,中位总生存期6.3个月,一年生存率为32.5%。6个临床试验的疾病控制率较IDEAL试验的高,中位生存期达15个月,疗效较好。亚裔组的各项治疗指标反应均比非亚裔和总体的好,亚裔人群是吉非替尼治疗NSCLC的优势人群。有EGFR基因突变患者合并治疗效果为CR0.95%, PR57.4%, SD32.2%, PD7.7%, RR67.1%%, DCR92.9%,中位无进展生存期12.3个月,中位总生存期20.1个月。总体的合并治疗效果为CR1.7%, PR39.5%, SD30.3%, PD30.6%, RR41.1%, DCR71.5%,中位无进展生存期6.8个月,中位总生存期15.0个月。有EGFR基因突变患者的CR、 PR、 SD、 PD、 RR、 DCR、中位无进展生存期、中位总生存期的各项结果均优于总体患者的结果,有EGFR基因突变患者疗效情况比总体患者疗效情况好,提示吉非替尼对有EGFR基因突变患者治疗效果更佳,是吉非替尼治疗非小细胞肺癌的优势人群。但本篇6个临床试验均无对EGFR基因突变的各类型患者进行相对应的疗效分析,因此不能对EGFR基因突变类型与疗效相关性进行分析。但前面的基因突变率已经说明以外显子19和21的突变类型的患者人数最多,提示EGFR基因外显了19和21突变的患者疗效较佳。6个临床试验的不良反应有皮疹、腹泻、恶心呕吐、皮肤干燥、肝功能受损、间质性肺炎,不良反应中以皮疹最为常见54.2%,其次分别为腹泻25.9%,皮肤干燥17%,恶心呕吐14.4%,肝功能受损5.7%；间质性肺炎为严重的不良反应,其发生率相对较低1.5%。间质性肺炎相比其他的各个不良反应严重,但在本篇出现的两组临床试验中,经治疗后患者无出现死亡。结论：本篇研究中的356个患者亚裔较多,腺癌患者占68.5%,吸烟患者占32.4%,非吸烟患者为67.6%。6组临床试验的病人选择中是以亚裔、腺癌为主,提示亚裔、腺癌患者是吉非替尼治疗较适合人群。而腺癌患者中有吸烟的患者较非吸烟患者所占百分比低,提示吸烟并非是腺癌发生的病因,腺癌发生可能与环境、遗传等方面的因素更为相关。所选择的6个临床试验的356名患者中参加基因检测病人率为(175/356)49.2%,目前临床上EGFR基因检测的普及率仍偏低,EGFR基因检测的广泛普及能对吉非替尼的治疗NSCLC有效性的选择起到推动作用。EGFR突变类型以外显子19突变的患者人数最多,突变率达29.7%(52人)；其次为外显子21突变,突变率达25.0%(31人)；外显子20突变的患者人数最少,突变率为0。女性、非吸烟者、腺癌、亚裔的NSCLC患者是使用吉非替尼治疗疗效较好的优势人群。亚裔组的CR, PR、 SD、 PD、 RR、 DCR、中位无进展生存期、中位总生存期、一年生存率治疗指标反应均比非亚裔和总体的好,亚裔患者是吉非替尼治疗的较优势人群。吉非替尼治疗NSCLC的PR率、中位总生存期和一年生存率均比E1594研究中的4种第三代含铂化疗方案一线治疗ⅢB-Ⅳ晚期NSCLC患者的对应各值高。EGFR基因突变患者疗效情况的PR、SD、 RR、 DCR、中位无进展生存期比总体患者疗效情况的对应各值高,而PD则比总体患者的PD低,有EGFR基因突变患者疗效情况比总体患者疗效情况好,提示吉非替尼对有EGFR基因突变患者治疗效果比野生型的患者疗效更佳。本篇吉非替尼无血液学的毒性。传统的化疗药物往往会引起严重的白细胞较少、血小板和红细胞减少,从而导致继发感染和出血,严重者可导致死亡,传统化疗治疗癌症有一定的风险,而吉非替尼的在血液学毒性反面表现相对安全稳定,这亦是吉非替尼的优势所在。本篇分析中6个临床试验的不良反应有皮疹、腹泻、恶心呕吐、皮肤干燥、肝功能受损、间质性肺炎,不良反应中以皮疹最为常见,占54.2%：其次分别为腹泻25.9%,皮肤干燥17.0%,恶心呕吐14.4%,肝功能受损5.7%；间质性肺炎为严重的不良反应,其发生率相对较低1.5%。而较为严重的间质性肺炎发生率较低,且出现后予相应处理后均无死亡。不良反应发生率由大至小为皮疹>腹泻>皮肤干燥>恶心呕吐>肝功能受损>间质性肺炎,腹泻和皮肤干燥均为较常见的不良反应,治疗应要注意及时发现,发现后要及时对症处理并调整用药。吉非替尼的不良反应相比传统的化疗药物出现的几率较低,而且严重程度较小,使用时相对较安全,治疗过程中患者生活质量较好。NCCN2011已经把吉非替尼纳入EGFR突变NSCLC患者一线治疗。Gefitinib在肺癌的靶向治疗方面是一个非常有前途的药物。相信随着更多大型的吉非替尼的一线治疗的试验的开展,从中我们可以得出更多更确切的证据。相信随着更多III期临床试验的进行,人类会逐渐确定吉非替尼等EGFR-TKIs药物是具有EGFR基因突变NSCLC患者一线治疗的重要武器。