第一部分姜黄素前体药物合成及其鉴定目的:制备姜黄素前体药物,使其在肿瘤细胞内高选择性活化,为进一步开展肿瘤靶向性化疗奠定基础。方法:以姜黄素分子结构为基础,化学合成N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N马来酰-甘氨酸酯姜黄素;红外光谱、核磁共振法对合成的药物进行鉴定;MTT比色分析法比较两种姜黄素前体药物分别作用6-24h后,人膀胱癌EJ细胞及肾小管上皮HKC细胞生长抑制的差异。结果: 20μmol/L-40μmol/L的N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素作用6-24h后,EJ细胞生长抑制率分别为6.71%-65.13%(P<0.05)、10.96%-73.01%(P<0.05),呈浓度、时间依赖性。与同浓度姜黄素比较,两种前体药物对HKC细胞生长的抑制作用均显著降低(P<0.01)。结论:合成的两种姜黄素前体药物通过细胞内酯酶的水解作用,促使姜黄素前体药物活化,能在体外有效抑制肿瘤细胞的生长活性,降低对正常二倍体细胞的毒副作用,为深入研制肿瘤靶向性化疗药物提供了新的途径。第二部分姜黄素前体药物诱导膀胱癌细胞凋亡的研究目的观察姜黄素前体药物活化系统诱导膀胱癌细胞凋亡的生物学效应,并探讨其可能的机制。方法N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素分别作用于人膀胱癌EJ细胞、肾小管上皮HKC细胞6 24h后,采用台盼兰活细胞拒染法检测细胞生长活性,透射电镜观察细胞超微结构改变,DNA片段化原位荧光标记技术、流式细胞术-检测细胞凋亡及比率。结果10μmol/L-40μmol/L的N-马来酰L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素作用6-24h后,EJ细胞生长抑制率分别为(6.11-66.23)%(P<0.05)、(8.96-68.21)%(P<0.05),呈浓度、时间依赖性;部分癌细胞出现凋亡形态学改变,DNA直方图上可见“亚G1峰”,12 h细胞凋亡率分别为(10.13-23.36)%(P<0.05)、(12.42-28.56)%(P<0.05)。两种前体药物对HKC细胞生长的抑制作用较同浓度姜黄素显著降低(P<0.05)。结论通过细胞内酯酶的水解作用,促使姜黄素前体药物活化,姜黄素前体药物能在体外有效诱导膀胱癌EJ细胞凋亡,降低对正常二倍体细胞生长的抑制作用,为深入研制肿瘤靶向性化疗药物提供了新的途径。第三部分姜黄素载药纳米微球的制备及表征目的:制备姜黄素载药纳米微球,为进一步开展肿瘤靶向性化疗研究奠定基础。方法:使用改进的自乳化-溶剂扩散法制备聚乳酸载姜黄素纳米微球,分别采用丙烯碳酸酯-乙醇混合溶剂、丙酮-乙醇混合溶剂制备载药微粒,并计算姜黄素包裹率和包封率。结果:经检测计算,聚乳酸载姜黄素纳米微球的载药率为3.15%,包封率18.9%。结论:经包裹后,肉眼比较可发现载姜黄素纳米微球可较好的分散于水中形成颜色均匀稳定的悬乳液,这表明药物不溶于水的性质得到了极大的改善。这一成果可使载姜黄素纳米微球更好的应用于肿瘤治疗研究中,具有广泛的应用前景。第四部分核酸特异性触发姜黄素前体药物活化系统的合成及其初步表征目的:在前面研究的基础上把已经合成的姜黄素前体药物、催化剂咪唑分别和寡链核苷酸结合。方法:采用化学合成,液相色谱、长链烷基胺载体等方法将药物和反义核酸铰链在一起,并通过高压液相等对合成的药物初步表征结果:经过合成的姜黄素前药-寡聚核苷酸复合物经过高压液相色谱初步表征,已经被初步证实合成成功。结论:核酸特异性触发姜黄素前体药物活化体系是一个切实可行的靶向化疗的治疗体系。第五部分核酸特异性触发姜黄素前体药物活化系统在体内的抑瘤作用的初步研究目的:了解核酸特异性触发姜黄素前体药物催化剂系统在体内的抗肿瘤活性及其毒副作用。方法:通过建立裸鼠皮下膀胱肿瘤模型,肿瘤体内注射法干预肿瘤生长,组织切片等方法了解姜黄素前体药物活化系统对动物体内肿瘤生长的抑制作用,并且检测对实验动物肝肾功能的毒副作用。结果:前期合成的核酸特异性触发姜黄素前体药物活化体系对肿瘤有靶向杀伤作用,其作用与原化疗药物相比,其对肿瘤的生长抑制率相当,但其毒副作用明显降低。结论:核酸特异性触发姜黄素前体药物活化系统是一个能有效杀伤肿瘤细胞且对正常组织细胞毒性极低的靶向化疗策略,具有广泛的应用前景。