【摘 要】
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研究背景特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种由慢性炎症反应引起的进行性和不可逆性的间质性肺疾病。IPF预后差,诊断后中位生存期约2-4年,迄今为止治疗方法有限。目前,IPF的发病机制尚未完全阐明,但有足够证据表明与免疫炎症损伤相关。一氧化碳（carbon monoxide,CO）是体内的一种重要气体信号分子,在生理和病理条件下具有细胞保护和维持
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研究背景特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种由慢性炎症反应引起的进行性和不可逆性的间质性肺疾病。IPF预后差,诊断后中位生存期约2-4年,迄今为止治疗方法有限。目前,IPF的发病机制尚未完全阐明,但有足够证据表明与免疫炎症损伤相关。一氧化碳（carbon monoxide,CO）是体内的一种重要气体信号分子,在生理和病理条件下具有细胞保护和维持机体内环境稳态的功能。此前,课题组开发了一种抗炎气体分子CO聚合物胶束给药系统,即SMA/CORM2。课题组前期研究结果发现SMA/CORM2对葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium,DSS）诱导的小鼠结肠炎和对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）诱导的急性肝损伤具有治疗作用。这些发现表明SMA/CORM2可治疗多种炎症性疾病,这促使课题组进一步研究SMA/CORM2在IPF中的作用。研究目的本实验通过博来霉素（bleomycin,BLM）诱导的IPF模型来研究SMA/CORM2在间质性肺纤维化中的适用性以及相关的机制。研究方法（1）通过重复剂量腹腔注射BLM（0.035 U/g,2次/周,连续4周）建立肺纤维化模型,空白对照注射生理盐水。SAM/CORM2处理组在每次注射BLM前24h予以尾静脉注射不同剂量的SAM/CORM2（0.1、1.0、10mg/kg）,BLM对照予以生理盐水处理。在首次注射BLM后33天对小鼠进行肺功能检测,并留取生物样本用于组织病理学检测、Western blotting、RT-PCR等检测,以研究SAM/CORM2对BLM诱导的IPF的作用、剂量反应关系和相关的机制。（2）根据实验（1）的实验结果得到SAM/CORM2的最佳剂量,即0.1mg/kg。在小鼠每次暴露BLM前24h分别予以尾静脉注射0.1mg/kg失活SAM/CORM2（i SAM/CORM2）和水解SAM,腹腔注射0.01mg/kg CORM2（相当于0.1mg/kg SAM/CORM2的CO载量）。以验证CO作为SAM/CORM2的效应分子发挥缓解BLM诱导的IPF的作用,并评价SAM/CORM2在体内的生物利用度。（3）对SAM/CORM2的安全性进行评估,包括对实验（1）中小鼠血清肝肾功能的检测;予以正常小鼠腹腔注射0.1mg/kg SAM/CORM2后检测肺组织的病理改变和相关分子的表达水平。结果（1）由肺组织形态学、病理组织学和Masson染色检查等结果可知BLM可引发严重的肺部炎症和间质纤维化,SMA/CORM2处理能显著抑制炎症与纤维化的发生发展。Western blotting和RT-PCR检测检测结果表明SMA/CORM2对IPF的抑制作用是通过调控TGF-β/Smad2/3信号通路,以及该通路的后续事件,即肺泡上皮-间质转化（epithelial to mesenchymal transition,EMT）实现的。（2）进一步的研究结果发现SAM/CORM2显著抑制BLM所诱导的CD206与Arg-1的上调,即抑制巨噬细胞重编程为抗炎表型。表明SMA/CORM2通过调控巨噬细胞重编程影响其下游事件,即TGF-β/Smad2/3信号通路,以及该通路的后续事件EMT。同时,本研究发现予以SMA/CORM2后与巨噬细胞重编程相关的低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor,HIF-1α）和下游信号分子血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1,HO-1）下调,提示SMA/CORM2通过HIF-1α和下游信号分子HO-1调控巨噬细胞重编程。（3）本研究通过对照处理i SAM/CORM2和SMA证实CO作为SMA/CORM2的效应分子发挥缓解IPF的作用。同时本课题将SMA/CROM2与同等CO载量的CORM2进行比较,发现SMA/CROM2具有更好的保护效果,表明基于高渗透长滞留（enhanced permeability and retention,EPR）效应的纳米药物SMA/CROM2具有更高的生物利用度。此外,课题组通过对肝肾功能的检测以及对肺组织的检测评价了SMA/CROM2的安全性,均未发现SMA/CROM2相关的不良效应。结论本研究发现SMA/CROM2可以通过控释效应分子CO调控巨噬细胞重编程达到缓解BLM诱导IPF的目的。同时经过安全性的验证未发现不良效应。因此本研究认为纳米缓释型CO供体SMA/CORM2具有治疗间质性肺纤维化的潜力。
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