目的:探讨Skp2与Jun B表达相关性及其调控机制在APL进程中的作用。方法:本实验主要通过在NB4细胞中靶向敲低Skp2后验证与Jun B的表达调控关系,通过蛋白质免疫印迹（western blot）、实时荧光定量聚合酶链式反应实验（q RT-PCR）,CCK-8实验和流式细胞术先明确Skp2对Jun B调控作用,之后进一步分析二者表达变化对APL细胞增殖和分化的影响。双荧光素酶和染色质免疫共沉淀分析（CHIP）证明了PML-RARα与PU.1蛋白互作形成的复合物与Jun B启动子中PU.1的识别位点结合并抑制Jun B转录激活,该抑制效应可被ATRA逆转。蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）和验证蛋白质稳定性相关实验方法证明Skp2可以通过自噬调控PML-RARα的降解。体外和体内实验表明靶向Skp2的小分子抑制剂的使用可以增强ATRA诱导NB4细胞凋亡和分化能力。结果:用特定小干扰RNA和慢病毒实现NB4细胞中的Skp2敲低后,可以观察到细胞增殖减弱、自噬通量上调、增强ATRA诱导分化的能力。敲低Skp2和过表达PU.1在调控与细胞增殖和凋亡相关蛋白方面的能力相似。敲低Skp2可以上调PU.1的靶基因Jun B的表达,体内实验也可见Skp2与Jun B的表达负相关;过表达Jun B使NB4细胞表现出增殖受抑和分化增强,敲低Jun B后NB4细胞则表现出相反的表型。进一步对Skp2调节Jun B的分子机制进行探究后发现,PML-RARα可以发挥其转录抑制子作用抑制Jun B的反式激活,而Skp2可以通过自噬调节PML-RARα蛋白稳定性,其中对自噬的调节可能是通过对lnc RNA HOTAIRM1和AKT/GSK 3β信号通路实现的。靶向Skp2的小分子抑制剂在体内和体外均可见对细胞生长的抑制作用。结论:高表达的Skp2维持PML-RARα的稳定性通过转录调节抑制Jun B在NB4细胞中的表达水平,对PML-RARα稳定性的调节通过自噬相关的选择性泛素化实现,而且抑制GSK 3β的激酶活性也可以对PML-RARα稳定性进行调节,因此我们认为Skp2可以通过多种途径调节PML-RARα蛋白丰度进而影响Jun B水平,靶向Skp2的治疗可以增强ATRA的敏感性,Skp2有望成为APL的诊疗新靶点。