一、背景原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病机制尚不明确,目前认为我国大量乙肝患者导致肝硬化为主要原因,与黄曲霉素等化学致癌物质也有一定的相关性。近年来,随着影像学技术(超声造影、CT、磁共振特异性肿瘤检测等)的进步,检验标志物的增多以及人类的健康意识的加强,越来越多的肝癌在早期或中期被检出,但仅仅只有30%左右的患者从肝移植、手术切除、射频消融等积极治疗中得到肯定的疗效。到目前为止,关于原发性肝癌的治疗仍没有明确的准则及指南。肝癌的治疗包括肝移植、手术切除、局部消融、肝动脉化疗栓塞、无水酒精注射、生物治疗等多种方式单一或叠加治疗。RFA对于肝癌的治疗在国际上获得认可,尤其对于合并肝硬化,肝功能损害较重的患者,对肿瘤患者具有良好的应用前景。其也用于中晚期不能手术切除的肝癌的姑息性治疗,因其安全性及有效性,被广泛应用于临床。有研究证实RFA治疗早期肝癌的疗效与传统手术切除无差异,部分学者认为RFA可作为早期肝癌的首选治疗方式。TACE可通过化疗药物的靶向作用及栓塞肿瘤血管后引起肿瘤缺血坏死的作用,延缓肿瘤的进展,提高生存时间,现常用于中晚期肝癌的姑息性治疗。RFA及TACE已发展成为当今最常用的肝癌微创治疗方式,且能最大程度减少对肝功能的影响。但RFA因自身的局限与不足,容易出现残留病灶及卫星病灶,导致复发与转移。如何减少肝癌射频消融治疗后的病灶残留,减少复发率是目前亟待解决的难题。TACE能发现RFA后可能存在的残留病灶及卫星病灶,二者联合治疗可发挥协同作用,提高早期肝癌患者的治疗效果。因此,我们设计RFA后辅助性TACE治疗早期肝癌,以让早期肝癌患者得到更好的疗效,获得最佳治疗方案,为早期肝癌的治疗方式提供循证医学证据。二、目的以前瞻性随机对照研究(RCT Randomized controlled trial)为主要方法,前瞻性的比较RFA组与RFA后联合辅助性肝动脉化疗栓塞组治疗原发性早期肝癌的近远期疗效;评估rfa治疗后辅助性tace价值,探索提高早期肝癌的微创介入治疗疗效的方法,为早期肝癌的治疗术式提供临床及理论依据。三、方法本研究严格按照前瞻性随机对照研究的试验设计,借鉴国内外临床试验成功经验。综合最新国内外文献,早期肝癌rfa治疗后3年的无瘤生存率20%-40%左右,该课题的实施预期可能会提高早期肝癌3年无瘤生存率约10-20%,将统计学显著性差异定为0.05,检测效能(power,p)值定为0.90,根据统计学公式算得每组需要的病例数是70人。按照入组标准及排除排除标准,收集自2011年10月7日至2014年4月2日共计140例病例,按肿瘤直径进行分层处理,分为肿瘤直径≤3cm和3cm<肿瘤直径≤5cm两层,两个以上肿瘤按直径相加计算。按照随机处理原则分层分入rfa组及rfa+tace组,具体实施参照zelen法实行,其中rfa组70例(其中肿瘤直径≤3cm45例,3cm<肿瘤直径≤5cm25例),rfa+tace组70例(其中肿瘤直径≤3cm43例,3cm<肿瘤直径≤5cm27例)。以t检验或x2检验对比各组间临床资料的可比性。无瘤生存率从手术日开始,到诊断复发为止,总体生存率自手术日开始,到患者死亡或随访期满3年为止。单因素分析采用kaplan-meier法估计各组病人的无瘤生存率和总体生存率,log-rank法估计各组病人之间的无瘤生存率和总体生存率的差别。单因素分析结果中与病人无瘤生存率和总体生存率有关的指标进入多因素分析。多因素分析采用cox逐步回归模型,筛选对术后无瘤生存率和总体生存率有独立影响的指标。统计学差异的显著性均定为0.05。统计学计算采用spss17.0forwindows统计分析数据。四、结果两组患者总失访率6.4%(rfa5/70,rfa+tace4/70)。所有入组患者随访时间均达1年以上,随访时间2年以上的患者97例,随访时间达3年的患者46例。本研究显示:rfa组术后1年、2年、3年累积生存率分别91.3%和69.8%、53.0%,rfa+tace组术后1年、2年、3年累积生存率分别94.3%和85.8%、75.1%,log-rank法检验两组生存曲线总体水平之间存在显著差异(p=0.044);rfa组术后1年、2年、3年无瘤生存率分别69.9%和44.2%、30.0%,rfa+tace组术后1年、2年、3年无瘤生存率分别81.3%和57.5%、44.0%,两组间存在显著差异(p=0.011)。对于肿瘤直径≤3cm的患者:rfa组术后1年、2年、3年累积生存率分别97.4%和77.5%、71.0%,rfa+tace组术后1年、2年、3年累积生存率分别94.0%和84.5%、71.3%,两组间无显著差异(p=0.565);rfa组术后1年、2年、3年无瘤生存率分别83.3%和54.7%、37.7%,rfa+tace组术后1年、2年、3年无瘤生存率分别81.8%和60.0%、42.8%,两组间无显著差异(p=0.234)。关于3cm<肿瘤直径≤5cm组患者:RFA组术后1年、2年、3年累积生存率分别85.7%和59.0%、39.3%,RFA+TACE组术后1年、2年、3年累积生存率分别94.0%和76.3%、59.6%,两组间无显著差异(P=0.064);RFA组术后1年、2年、3年无瘤生存率分别49.3%和34.9%、23.3%,RFA+TACE组术后1年、2年、3年无瘤生存率分别75.0%和52.2%、44.8%,两组间存在显著差异(P=0.036)。RFA+TACE组治疗早期肝癌需两次手术,会增加患者住院成本,增大并发症发生率,延长住院时间。但患者生存质量无统计学差异。两组患者均无重大并发症发生,手术住院期间无死亡病例。五、结论RFA后行TACE是安全的,可行的;1、RFA后行TACE可能会增加患者的住院成本,延长住院时间,但患者生存质量无统计学差异;2、对于早期肝癌患者(米兰标准),RFA后辅助性TACE能提高患者无瘤生存率及总体生存率;3、对于肿瘤直径≤3cm的肝癌患者,RFA后辅助性TACE对患者的总体生存率无统计学差异;无瘤生存率无统计学差异;4、对于3cm<肿瘤直径≤5cm的肝癌患者,RFA后辅助性TACE能提高患者的无瘤生存率,但总体生存率无显著差异。